Rss для Webcardio.org WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

Електронний науково-практичний журнал про кардіологію
21.10.2018

«Компания Alvogen была создана в 2009 году и всего за несколько лет сделала огромный прорыв в фармацевтической индустрии. Успех компании обеспечили инновационная бизнес-модель, динамичное развитие и фокус на результат.

«Фармацевтична фірма «Дарниця»

STADA CIS

Компанія Берлін-Хемі, підрозділ компанії Менаріні Груп. Менаріні Груп

Gedeon Richter

02.02.2014 21:52
Версія для друку
  • RSS

Небиволол в лечении сердечно-сосудистой патологии у пациентов с сахарным диабетом: акцент на метаболических эффектах. 

НЕБИВОЛОЛ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ:акцент на метаболических эффектах.

В настоящее время β-блокаторы широко применяются в лечении сердечной  недостаточности, ишемических синдромов и некоторых вариантов аритмий и являются одними из основных препаратов для лечения артериальной гипертензии. Представители этого класса препаратов различаются по механизмам действия, что прежде всего касается селективности к β1-рецепторам и вазоактивных эф­фектов. В настоящее время β-блокаторы подразделяют на три поколения. Пре­параты третьего поколения обладают сосудорасширяющим эффектом; к ним от­носят целипролол, карведилол и небиволол.

  Небиволол представляет собой ра­цемическую смесь D- и L-энантиомеров, из которых D-небиволол является высо­коселективным блокатором β1-адренорецепторов (van de Water и соавт., 1988). Он обладает высокой кардиоселективностью и лишен внутренней симпатомиметической активности, что позволяет применять его по специфическим показаниям. Было показано, что препарат вызывает рас­ширение сосудов как у животных, так и у людей. Предполагалось, что этот эффект опосредован через образование оксида азота, так как его удавалось заблокировать ингибиторами NO-синтазы (Bowman и со­авт., 1994; Cockcroft и соавт., 1995). В отли­чие от карведилола сосудорасширяющий эффект небиволола не связан с блокиро­ванием а1-адренорецепторов, а обуслов­лен выделением эндотелиального оксида азота, что также может быть обусловлено активацией NO-синтазы посредством β3- адренергической активации (Ladage и со­авт., 2006). Как сегодня известно, оксид азота является ключевым звеном целого ряда биологических процессов, а его ос­новной эффект — расслабление гладкомы­шечных клеток сосудов.

  Несмотря на известные клинические преимущества β-блокаторов, многие врачи неохотно назначают эти препара­ты, потому что считают, что они обладают негативными метаболическими эффек­тами, в частности снижают гликемический контроль, маскируя гипогликемию, резистентность к инсулину и дислипидемию. β-блокаторы различаются по своим механизмам действия и влиянию на метаболизм глюкозы и липидов. Так, препараты, не обладающие сосудорас­ширяющим эффектом, снижают артери­альное давление и сердечный выброс и повышают периферическую резистент­ность сосудов или существенно не вли­яют на нее. В результате эти препараты ухудшают контроль гликемии и липидемии. И наоборот, β-блокаторы, обладаю­щие сосудорасширяющим эффектом, не влияют (или слабо влияют) на сердечный выброс и снижают периферическое со­противление. В свете этого в многочис­ленных исследованиях показаны бла­гоприятные метаболические эффекты вазодилатирующих β-блокаторов, в том числе небиволола (подробности — в об­зорах Fonseca, 2010, а также Carella и со- авт., 2010).

  Хорошо известно, что повышенная адренергическая активность играет свою пагубную роль в развитии диастоличе­ской дисфункции левого желудочка при метаболическом синдроме. Исходя из этого было высказано предположение о том, что β-блокаторы улучшают функцию левого желудочка при метаболическом синдроме. Для уточнения этого вопроса Fang и соавт. провели исследование и на основании полученных данных показа­ли, что препараты этой группы улучша­ют гемодинамические параметры левого желудочка и диастолическую функцию, замедляя ремоделирование миокарда. В частности, из двух изучаемых препара­тов — метопролола и небиволола — по­следний в большей степени влиял на эндотелийзависимую релаксацию сосу­дов, повышая доступность оксида азота в большей степени.

  Kovacic и соавт. изучали влияние β-блокаторов на массу тела, инсулинорезистентность, плазменные концентра­ции лептина и резистина у пациентов с хронической сердечной недостаточно­стью. Они показали, что селективный β-блокатор третьего поколения в отличие от неселективного бисопролола снижает плазменные концентрации инсулина и степень инсулинорезистентности при не­изменном показателе гликемии.

  Как известно, артериальная гипер­тензия ассоциирована с интенсификаци­ей окислительного стресса и системной инсулинорезистентностью. Недавно со­общалось о том, что небиволол улучша­ет чувствительность к инсулину, и это было показано на экспериментальной животной модели (крысы TGR(Ren2)27; Manrique и соавт., 2011).

  Сахарный диабет (СД) — часто встре­чающееся метаболическое заболевание, распространенность которого, как и ас­социированная с ним смертность в мире, стремительно растет. Так, по некоторым оценкам, показатель распространенно­сти СД составляет 2,2 % и к 2030 году вы­растет вдвое — до 4,4 %, а число людей, страдающих этим заболеванием, превы­сит 350 миллионов человек (Wild и соавт., 2004). По данным Национального инсти­тута диабета США (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases), в 2010 году 10,9 миллиона жителей США старше 65 лет (26,9 %) и примерно 215 000 лиц младше 20 лет страдали СД.

  Сахарный диабет является основной причиной почечной недостаточности, нетравматической ампутации нижних конечностей, новых случаев слепоты, а также одной из основных причин заболе­ваний сердца и сосудов.

  СД часто сочетается с артериальной гипертензией, причем оба этих состояния значительно повышают сердечно-сосу­дистый риск. Это имеет особое значение при их сочетании у одного пациента. Так, по результатам Hypertension in Diabetes Study 1, у пациентов с СД 2-го типа от­мечается больший (на 40—60 %) риск раз­вития гипертензии по сравнению с пред­ставителями общей популяции. Наличие гипертензии у пациентов с диабетом ас­социировано с 4—5-кратным повышени­ем показателя смертности. В связи с этим лечение артериальной гипертензии у па­циентов с диабетом является исключи­тельно важным. Целевые показатели ар­териального давления у таких пациентов составляют 130/80 мм рт.ст., и в некото­рых ситуациях таких показателей трудно достичь.

  Как уже упоминалось ранее, резуль­таты исследований (von Fallois и соавт., 2000; Fonseca, 2010; Carella и соавт., 2010) свидетельствуют о том, что небиволол создает благоприятный метаболи­ческий профиль, снижая уровни холе­стерина и триглицеридов. В свете этого будет интересно подробно остановиться на результатах исследования Ladage и соавт., которое было разработано с тем, чтобы изучить эффекты небиволола, в частности гипотензивные и метаболи­ческие, у пациентов с диабетом. Кроме того, из-за известных половых различий (Ren и соавт., 2004) в этом исследовании авторы оценивали эффективность пре­парата с учетом пола пациентов. Особое внимание уделяли влиянию небиволола на метаболические параметры и воз­можной связи таких эффектов с индек­сом массы тела (ИМТ).

  Исследование Ladage и соавт. пред­ставляло собой мультицентровое постмаркетинговое испытание, в котором эффекты небиволола изучали у паци­ентов с СД 2-го типа и гипертензией, получавших лечение в амбулаторных клиниках Германии. В период с 2004 по 2005 год планировали включить 6000 пациентов, которые также выступали в роли контроля, такой дизайн позво­лял зарегистрировать минимальные из­менения параметров, нивелировав воз­можные индивидуальные особенности. Пациентов обследовали в начале иссле­дования и затем через 2 и 12 недель после начала терапии небивололом. Полные данные были получены о 2194 пациен­тах в 2004 году (602 врача) и о 2848 — в 2005 году (710 врачей). Известная дли­тельность существования гипертензии в среднем составила 7,1 ± 6,0 года, а СД 2-го типа — 4,6 ± 4,8 года, при этом у женщин эти показатели были выше. Па­циентов взвешивали и измеряли их рост. ИМТ оценивали в соответствии с            клас­сификацией ВОЗ, согласно которой этот показатель при ожирении превышает 30 кг/м2, а при наличии избыточной массы тела находится в пределах 25— 30 кг/м2. Клиническое обследование включало физикальный осмотр и 3 по­следовательных измерения артериаль­ного давления в одном положении на одной и той же руке. В положении сидя оценивали частоту сокращений сердца, систолическое и диастолическое АД.

  В то время как 1082 пациентам (21,4 %) небиволол был назначен как первый антигипертензивный препарат, большинству пациентов препарат назна­чали как дополнение к существующей терапии (53,7 %) или как замену ранее назначенной терапии (24,2 %). Таким образом, почти половина пациентов (48,4 %) получали ингибитор АПФ или антагонист рецепторов ангиотензина. Пациенты в среднем получали 5,0 ± ± 1,2 мг небиволола в день (женщины не­сколько меньше — 4,9 ± 1,1 мг в день).

  Что касается контроля гликемии, то 921 пациент (18,4 %) получал инсулин, 3224 (64,2 %) — пероральные сахаросни­жающие препараты, а 540 (10,9 %) — со­четанную терапию упомянутыми препа­ратами.

  После физикального обследования пациентам проводили анализ крови с целью определения уровня холестери­на, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, креатина, глю­козы и гликированного гемоглобина (HbA1c). 5031 пациент достиг конечной точ­ки исследования. Выборка была хо­рошо сбалансирована по показателю пола (43,6 % — женщины, остальные — мужчины). Возраст пациентов варьи­ровал от 40 до 80 лет, причем возраст большинства был в диапазоне 50—79 лет. Средний ИМТ пациентов составил 29,3 ± 1,1 кг/м2, причем большинство пациентов имели и другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как ожирение, дислипидемия, курение и отягощенный сердечно-сосудистой па­тологией семейный анамнез (72,1 %).



  Небиволол снижал систолическое АД одинаково эффективно у пациентов обо­их полов (—21,2 и —21,1 мм рт.ст.). При­мечательно, что у пациентов старше 70 лет систолическое АД снижалось в значи­тельно меньшей степени, чем у более мо­лодых (—19,9 ± 0,6 и —24,8 ± 1,5 мм рт.ст. соответственно). Таким образом, в целом имел место статистически достоверный возрастной эффект. Подобным образом было отмечено снижение диастолическо­го АД, которое также в меньшей степени снижалось у пожилых пациентов. Также отмечали значительное снижение частоты сердечных сокращений, которое было в большей мере выражено у женщин (9,1 и 8,4 удара в минуту). И опять же, такое сни­жение было более выражено у молодых.

  На рис. 1 представлены гемодинамические параметры: показатели систо­лического и диастолического АД (САД и ДАД), ЧСС измеряли всем пациентам до начала терапии небивололом и спустя 12 недель. В целом препарат оказался эффективным в снижении АД и ЧСС как у мужчин, так и у женщин (А). Наи­большее снижение САД наблюдали у молодых пациентов (В). Среди лиц стар­ше 70 лет снижение АД было менее вы­ражено (С).

  В течение 12-недельной терапии небивололом масса тела и ИМТ паци­ентов снизились. Степень снижения массы была значительно больше вы­ражена у мужчин (—1,10 ± 0,06 кг), чем у женщин (—0,71 ± 0,06 кг), что так­же нашло свое выражение в соответ­ствующих изменениях ИМТ (рис. 2А). Примечательно, что снижение массы тела было более выражено у молодых, а у лиц старше 70 лет оно было суще­ственно меньше (—1,6 ± 0,4 кг и —0,64 ± ± 0,10 кг соответственно).

  Что касается метаболических па­раметров, то во всех группах пациентов отмечали улучшение метаболического профиля. В начале исследования у стар­ших пациентов масса тела была ниже, а показатель глюкозы крови, HbA1c и ЛПВП выше, чем у пациентов младше 50 лет. Это не изменилось в ходе исследова­ния. Общая гликемия снизилась на 11,7 ± ± 0,6 мг/дл у мужчин и на 10,9 ± 0,7 мг/дл у женщин. После 12 недель лечения по­казатель долгосрочной гликемии HbA1c также снизился.

  Терапия небивололом приводи­ла к снижению сывороточного уровня триглицеридов (—14,9 ± 1,8 мг/дл для женщин и —16,8 ± 2,0 мг/дл для муж­чин), что графически отображено на рис. 2В. Кроме этого, в значительной степени снижался показатель холесте­рина крови (—14,1 ± 0,9 мг/дл для жен­щин и —15,9 ± 0,9 мг/дл для мужчин) (рис. 2С). Эти изменения были в равной степени характерны для пациентов обо­их полов. При распределении пациен­тов на возрастные группы, так же как и с показателями АД, наиболее выражен­ное снижение уровня триглицеридов отмечали у более молодых пациентов, а у пациентов старше 70 лет — менее вы­раженное (—27,8 ± 4,9 мг/дл и —10,8 ± ± 2,9 мг/дл для упомянутых возрастных групп соответственно).

  При детальном рассмотрении по­казателей отдельных подтипов холе­стерина (липопротеидов высокой и низкой плотности) не было выявлено значимых различий между пациентами обоих полов и различных возрастных групп. Таким образом, терапия небивололом оказалась эффективной как в снижении ЛПНП (—11,5 ± 0,9 мг/дл для женщин и —12,5 ± 0,9 мг/дл для мужчин), так и в повышении ЛПВП (2,8 ± 0,4 мг/дл для женщин и 2,6 ± ± 0,4 мг/дл для мужчин).

  На рис. 2 представлены изменения метаболических показателей. ИМТ изме­ряли до начала терапии и после ее завер­шения; в течение 12-недельного периода показатель ИМТ снизился у всех паци­ентов, но у более молодых — в большей мере. Снижение массы тела у мужчин было более выраженным. Кроме того, те­рапия небивололом благоприятно влияла на уровни триглицеридов и холестерина (В и С соответственно).

  Стоит отметить, что лечение небивололом хорошо переносилось. В течение всего исследования о каких-либо пробле­мах, связанных с безопасностью терапии, не сообщалось.

  Таким образом, в исследовании Ladage и соавт., которое было разрабо­тано с целью оценки эффективности терапии небивололом у лиц с СД 2-го типа и гипертензией с акцентом на по­ловые и возрастные различия, не было отмечено половых различий в выражен­ности гипотензивного эффекта, однако наиболее выраженный эффект терапии отмечался у молодых пациентов. Сто­ит отметить, что хотя у лиц старше 70 гипотензивный эффект был менее вы­ражен, они все же получали адекватную терапию.

Принимая во внимание то, что эффекты небиволола опосредованы блокированием β1-адренорецепторов с высвобождением эндотелиального оксида азота, сосудистые состояния у пациентов с диабетом должны быть предметом особого внимания при ин­терпретации результатов. Поскольку диабет сочетается с эндотелиальной дисфункцией, эффекты небиволола бо­лее выражены у молодых, то есть у лиц с относительно интактным эндотели­ем. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у пожилых пациентов, ви­димо, является причиной ослабления эндотелийзависимых гипотензивных эффектов небиволола. Тем не менее, несмотря на то, что изменения фарма­кодинамики, плотности рецепторов и их чувствительности, эндокринные и вегетативные изменения могут делать свой вклад в снижение эффективности β-блокаторов, было показано, что не­биволол является эффективным анти- гипертензивным средством у пожилых (Coats и соавт., 2006).

  Что касается пола, то гипертензия чаще встречается у молодых мужчин в возрасте до 45 лет, чем у женщин того же возраста. Это указывает на половые различия в физиологических механиз­мах контроля АД, что может быть свя­зано с влиянием андрогенов, с одной стороны, и сосудистыми защитными эффектами женских половых гормо­нов — с другой, так как активность эндотелиальной NO-синтазы регули­руется эстрогенами и недостаточность последних в постменопаузе может объяснять отличия во влиянии на АД у пациентов в возрасте до 45 лет и паци­ентов старше этого возраста.

  Авторы отмечают, что получен­ные результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии терапии на частоту сердечных сокращений, систо­лическое и диастолическое АД у жен­щин и мужчин с СД 2-го типа. Более выраженные эффекты были отмечены у молодых пациентов, что, вероят­но, связано с влиянием половых гор­монов.

  Как было показано в многочис­ленных исследованиях, небиволол является эффективным препаратом для лечения гипертензии. Кроме того, в ранее проведенном исследовании YESTONO (Schmidt и соавт., 2007) было показано, что гипотензивная те­рапия небивололом ассоциирована с улучшением большинства метаболи­ческих параметров и переносимости физической нагрузки. Небиволол по­зволяет сохранить качество жизни, и он был рекомендован в качестве альтернативного препарата первой линии терапии при лечении неослож­ненной эссенциальной гипертензии (van Nueten и соавт., 1998).

  Таким образом, небиволол являет­ся мощным антигипертензивным пре­паратом, который обладает хорошим профилем безопасности и благопри­ятными метаболическими эффектами, в частности в отношении влияния на гликемию и липидемию, что позволяет с эффективностью применять его у лиц с гипертензией, другими сердечно-со­судистыми состояниями (сердечная недостаточность), сочетающимися с сахарным диабетом.

Литература

  1. Fonseca V.A. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism // Curr. Med. Res. Opin. — 2010 Mar. — 26 (3). — 615-29.
  2. Carella A.M., Antonucci G., Conte M., Di Pumpo M., Giancola A., Antonucci E. Antihypertensive treatment with beta- blockers in the metabolic syndrome: a re­view // Curr. Diabetes. Rev. — 2010 Jul. — 6 (4). — 215-21.
  3. Kovacic D., Marinsek M., Gobec L., Lainscak M., Podbregar M. Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure // Clin. Res. Cardiol. — 2008 Jan. — 97 (1). — 24-31. Epub 2007 Aug 17.
  4. National Diabetes Statistics, 2011 (http:// diabetes.niddk.nih.gov/DM/PUBS/ statistics)
  5. Fang Y., Nicol L., Harouki N., Monteil C., Wecker D., Debunne M., Bauer F., Lallemand F., Richard V., Thuillez C., Mulder P. Improvement of left ventricular diastolic function induced by P-blockade: a comparison between nebivolol and metoprolol // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2011 Aug. — 51 (2). — 168-76. Epub 2011 May 24.
  6. Maffei A., Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2009 Aug. — 3 (4). — 317-27. Epub 2009 May 14.
  7. Ladage D., Reidenbach C., Rieckeheer E., Graf C., Schwinger R.H., Brixius K. Nebivolol lowers blood pressure and increases weight loss in patients with hypertension and diabetes in regard to age // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2010 Sep. — 56 (3). — 275-81.
  8. Broeders M.A., Doevendans P.A., Bek- kers B.C., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Bre­da E., Reneman R.S., van Der Zee R. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor- mediated nitric oxide production // Circulation. — 2000 Aug. 8. — 102 (6). — 677-84.

  Подготовил Константин Кремец

Передрук матеріалів сайту вітається , при наявності прямого гіперпосилання (hyperlink) без редіректа на http://www.webcardio.org.
Система Orphus Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl+Enter

Теми

 Ваша оцінка нашого сайту нам дуже важлива. Знайдіть нас і тут:

WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

ТЕМА ДНЯ 

Бета-блокатори під час вагітності та ризик вроджених вад розвитку.

Препарати цієї групи здатні проникати через плаценту  і показали тератогенні ефекти в деяких дослідженнях на тваринах, але їх зв'язок з ризиком вроджених вад розвитку у людини залишається спірним.

  >>>