Іванов Д.Д., заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри нефрології і НЗТ НМАПО імені П.Л.Шупика

Актальність теми

Еректильна дисфункція (ЕД) зазвичай зустрічається у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, серцево-судинними факторами ризику та клінічно вираженими серцево-судинним захворюваннями. Переважна більшість наявних даних виявляє згубну роль бета-блокаторів (ББ) щодо впливу  на  еректильну функцію. На відміну від цього, експериментальні та клінічні дані чітко вказують на сприятливий вплив на неї  вазодилатуючого ББ небівололу за рахунок підвищення біодоступності оксиду азоту. Позитивний вплив небівололу на  еректильну дисфункцію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) є унікальними серед ББ, що робить небіволол привабливим вибором у пацієнтів, які піклуються про еректильну функцію і потребують призначення ББ.

В зв’язку з тим, що сьогодні серед практичних лікарів знов розгорнулася дискусія щодо найбільш безпечного ББ  в плані можливого негативного впливу на  еректильну функцію у пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском (АТ), необхідно провести ретельний аналіз всіх наявних клінічних даних. Певні питання виникли через наявність розбіжностей в європейських інструкціях застосування лікарських препаратів небівололу та бісопрололу. Згідно до цих документів виходить, що частота порушень сексуальної функції на небівололі вища ніж бісопрололі, хоча  дані сучасних наукових досліджень та положення всіх міжнародних нормативних документів щодо лікування пацієнтів з АГ свідчать про зворотне. При цьому на подив автора, інструкції що затверджені FDA  та діють с сьогодні  в США  також свідчать протилежне – наявність зниження лібідо/імпотенції на фоні прийому оригінального бісопрололу фумарату   (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/019982s014lbl.pdf ).  На небівололі  ЕД як побічна реакція відсутня. В розділі «Постмаркетинговий досвід» відмічається тільки ЕД, яку не пов’язують з терапією небівололом: «Оскільки ці побічні реакції повідомлялися добровільно з популяції невизначеного розміру, неможливо оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок з прийомом Бістоліку»

(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021742s013lbl.pdf).

 З огляду на подібні розбіжності інструкцій необхідно розглянути, основні положення щодо безпечності застосування бета-блокаторів в лікуванні АГ у чоловіків та прийти до кінцевого незалежного висновку.  Подібний аналіз  логічно зробити в хронологічному порядку оприлюднених на сьогодні різних експертних консенсусів та  рекомендацій.

Дані міжнародних настанов з лікування АГ

Першим таким документом, в якому з’явився окремий розділ  «АГ та еректильна дисфункція» був перегляд Європейських рекомендацій з ведення та лікування артеріальної гіпертензії  2009 року (1), в якому зазначено: "Еректильна дисфункція  є поширеним станом у хворих з АГ і передвісником майбутніх серцево-судинних ускладнень. Виявлення та лікування еректильної дисфункції покращує усунення серцево-судинних факторів ризику. Після початку терапії інгібіторами фосфодіестерази-5 пацієнти більш схильні приймати антигіпертензивні ліки і контроль артеріального тиску поліпшується. Більш старі антигіпертензивні засоби (діуретики, ББ, препарати центральної дії) чинять негативний вплив, в той час як більш нові препарати мають нейтральний або позитивний ефект (антагоністи кальцію, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину, небіволол)».

 Після цього в 2011 році Європейське товариство артеріальної гіпертензії  оприлюднило інформаційний лист «Сексуальна дисфункція та артеріальна гіпертензія»(2), в якому детально   розглянута проблема впливу різних антигіпертензивних засобів (АГЗ) на ЕД та надано висновок: «До теперішнього часу результати відповідних досліджень свідчать про доцільність класифікації антигіпертензивних засобів, розподіляючи їх на препарати, що негативно впливають на еректильну функцію, включаючи центральну дію, діуретики та бета-блокатори, за винятком єдиного препарату небівололу ; лікарські засоби, які виявляють нейтральний вплив на еректильну дисфункцію, включаючи антагоністи кальцію і інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту ; та препарати, які, здається, покращують еректильну дисфункцію -  блокатори рецепторів ангіотензину II». Слід зазначити, що  до сьогодні цей документ не переглядався і є діючим.

Наступним документом  були Американські рекомендації з лікування АГ у пацієнтів похилого віку 2011 року  (3) , де чітко постульовано наступне положення:  «Хоча попередні покоління бета-блокаторів були пов'язані з депресією, статевою дисфункцією, дисліпідемією і дисглікемією, таких асоціацій не було виявлено з небівололом».

Подальший розвиток проблема  неоднорідності  класу ББ отримала в Європейських клінічних рекомендаціях з АГ 2013 року (4), де зазначено: «Деякі обмеження застосування традиційних бета-блокаторів, здається, не відносяться до вазодилатуючих бета-блокаторів, таких як целіпролол, карведилол і небіволол , які  більш широко використовуються сьогодні»

Останнім на сьогодні в цьому списку міжнародних документів, що унормовують питання лікування пацієнтів з АГ та особливості  впливу різних АГЗ на перебіг захворювання стали рекомендації Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії з лікування АГ 2018 року (5). В розділі 7.5.1.4. «Бета-(адрено)блокатори»  прописано наступне положення щодо розбіжностей  впливу різних препаратів цього касу на перебіг захворювання та ризик виникнення ускладнень терапії: «Бета-блокатори не є однорідним класом. В останні роки, збільшилось використання судинорозширювальних бета-блокаторів, таких як лабеталол, небіволол, целіпролол і карведилол. Дослідження небівололу показали, що він має більш сприятливий вплив на центральний АТ, аортальну жорсткість, дисфункцію ендотелію і т. д. Він не має негативного впливу на ризик розвитку нових випадків цукрового діабету і має більш сприятливий профіль переносності, ніж класичні бета-блокатори, включаючи меншу побічну дію на сексуальну функцію».

Доцільно розглянути на які дослідження посилаються вищезазначені  міжнародні документи. 

ББ та ЕД – дані наукових досліджень

Одним з найбільших  є обсерваційне багатоцентрове дослідження  1007 пацієнтів чоловічої статі (середній вік - 57,9 років), з АГ, які активно лікувався бета-блокаторами протягом принаймні 6 місяців (6). Основою оцінки впливу терапії на ЕД був розрахунок міжнародного індексу еректильної дисфункції (IIEF) за даними анкетування пацієнтів. Параметри,що оцінюються  за допомогою індексу  IIEF, включають еректильну функцію, оргазматичну функцію, сексуальне бажання, задоволеність статевим актом і загальне відчуття  задоволення.  В цьому дослідженні протягом 4-місячного періоду  пацієнти знаходились на терапії атенололом (27,9%), бісопрололом (25,9%), карведилолом (15,3%), метопрололом (3,0%), небівололом (23,6%) та іншими ББ (0,5%).  Результати дослідження показали, що пацієнти з АГ , які не мали ЕД частіше отримували небіволол (34,9%), ніж карведилол (10,3%) (р <0,01). Пацієнти, які приймали  небіволол, мали більш високі бали в кожному параметрі індексу ЕД  IIEF порівняно з тими, які приймали інші бета-блокатори (р <0,01). Оскільки загальні характеристики пацієнтів  в усіх групах були співставними, і був проведений багатофакторний аналіз можливого впливу на розвиток ЕД  всіх супутніх клінічних параметрів пацієнтів, асоціація нижчої поширеності ЕД в групі, що отримувала небіволол, як зазначено авторами публікації,  виглядає достатньо переконливо.  Більш того, частота ЕД на фоні терапії небівололом була меншою ніж середній показник частоти ЕД на дигідропіридинах.

Одним з найцікавіших з клінічної точки зору є  відкрите, проспективне амбулаторне дослідження 44 пацієнтів чоловічої статі (віковий діапазон 31–65 років) з АГ, які отримували бета-блокатори (атенолол, метопролол, бісопролол) щонайменше 6 місяців (7).  Протягом цього часу розраховувся  індекс еректильної функції і за допомогою тієї ж самої анкети IIEF. Після припинення прийому попередніх кадіоселективних невазодилатуючих ББ II покоління  всіх  пацієнтів було переведено на ББ III покоління небіволол (середня доза 6,45 мг / добу), який вони приймали протягом 3 місяців, після чого  знову було проведено опитування за анкетою  IIEF. На початку дослідження ЕД будь-якого ступеня було виявлено у 65,9% пацієнтів (18,2% тяжка, 29,5% середнього ступеня та 18,2% легка). Після переходу на небіволол ознаки порушень статевої функції було виявлено тільки  у 41% пацієнтів (5% тяжка, 27% середня  та 9% легка ЕД). Середній бал IIEF (17 на ББ II покоління проти 22 на небівололі) показав, що еректильна функція статистично значуще (p <0,001) поліпшувалася через 3 місяці прийому небівололу.  Після переведення пацієнтів на небіволол абсолютна кількість статевих актів на місяць зросла майже в 2 рази.

Наведу ще два досить нові  дослідження, які не так добре відомі лікарям терапевтичного профілю, оскільки були надруковані в західних вузькоспеціалізованих виданнях. Одне з цих досліджень вказує на те, що «Небіволол посилює здатність інгібіторів ФДЄ 5 розслаблювати судинні структури еректильної тканини у хворих на цукровий діабет шляхом підвищення доступності  оксиду азоту  та збільшенням синтезу циклічного  ГМФ в цих тканинах. Ці ефекти свідчать про потенційну терапевтичну користь  небівололу як доповнення до інгібіторів ФДЄ 5 для лікування  ЕД, пов'язаної з наявністю цукрового діабету» (8).  Друге дослідження присвячене впливу різних бета-блокаторів (а саме, небівололу, атенололу карведилолу та бісопрололу) на швидкість кровотоку в    артеріях статевого члену   у чоловіків з гіпертонічною хворобою (9). Обстежено 108 пацієнтів з нещодавно діагностованою АГ, що не палять, не страждають на цукровий діабет та не мають інших супутніх захворювань. Виявлено, що серед усіх досліджуваних ББ тільки небіволол не мав негативного впливу на швидкість кровообігу в статевих артеріях чоловіків.  А саме, виявлено статистично значуще зменшення стимульованої  пікової систолічної швидкості розповсюдження пульсової хвилі  порівняно з періодом до початку прийому ББ на атенололі (Р = 0,03), бісопрололі (Р = 0,05) та карведилолі (Р = 0,02), тоді як з небівололом стимульований ПСВ не показав достовірної зміни (Р = 0,7) при наявності тенденції до збільшення цього показника.. Паралельно спостерігалося значне зниження стимульованої кінцевої діастолічної швидкості розповсюдження пульсової хвилі в групі небівололу без змін на інших ББ. Отримані результати пояснюють нейтральний або навіть сприятливий вплив небівололу на еректильну дисфункцію у чоловіків, які були отримані в дослідженнях, що застосовували в якості оціночного критерію Індекс еректильної функції. Висновок даної роботи сформульовано наступним чином: «Небіволол є унікальним представником класу ББ, що проявляє нейтральний вплив на швидкості розповсюдження пульсової хвилі в артеріях статевого члену  порівняно з іншими бета-блокаторами у чоловіків з АГ».

Таким чином, всі вищенаведені дані переконливо свідчать про те, що небіволол за своїм механізмом дії може мати переваги перед іншими бета-блокаторами при використанні в лікуванні пацієнтів  з АГ та  ЕД.  Ця точка зору співпадає з сучасними поглядами клініцистів інших країн (10, 11). Більш того, небівололу, як препарату що має позитивний вплив на еректильну функцію, надають переваги не тільки в терапії пацієнтів  з АГ, але й у чоловіків після аортокоронарного шунтування  (АКШ) (12). Оскільки ці пацієнти вимагають призначення ББ  негативні наслідки прийому цього класу препаратів не повинні бути проігноровані після АКШ у сексуально активних пацієнтів чоловічої статі. Автори цього дослідження, що базується на результатах обстеження 119 пацієнтів після АКШ (які використовували ББ принаймні протягом 3 місяців в післяопераційному періоді) прийшли до висновку, що «небіволол слід застосовувати частіше, ніж інші бета-блокуючі агенти у цієї групи пацієнтів».

Заключне положення:

Аналіз наявних в сучасній медицині нормативних документів щодо  лікування АГ та наукових публікацій дозволяє зробити висновок про те,  небіволол сьогодні визнано найбільш безпечним ББ, який не викликає порушень статевої функції   в лікуванні кардіологічних пацієнтів.

1. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121–2158.
2. Athanasios J. Manolis, Michael Doumas et al. Sexual dysfunction in hypertension. European Society of Hypertension Clinical Practice Newsletters. Update 2011. https://www.eshonline.org/esh-content/uploads/2015/03/ESH-Clinical-Practice-Newsletters_2011.pdf
3. AronowWS,  FlegJL,  PepineCJ,  et al. ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus documents developed in collaboration with the American Academy of Neurology, American Geriatrics Society, American Society for Preventive Cardiology, American Society of Hypertension, American Society of Nephrology, Association of Black Cardiologists, and European Society of Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 2037-114
4. Giuseppe Mancia , Robert Fagard et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).  Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 2159-2219.
5. 1. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosie EA, Azizi M, Burnier M, et al, ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-104
6. Cordero, A., Bertomeu-Martinez, V., Mazon, P., Facila, L.,  et al. Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockade agents. Cardiovasc  Ther 2010,  28: 15–22.
7. Doumas M, Tsakiris A, Douma S, et al. Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. Asian J Androl 2006; 8 (2): 177-82.
8. Juan I. Martínez-Salamanca, José M. La Fuente et al. Nebivolol Potentiates the Efficacy of PDE5 Inhibitors to Relax Corpus Cavernosum and Penile Arteries from Diabetic Patients by Enhancing the NO/cGMP Pathway. J Sex Med 2014;11:1182–1192.
9. Botros SM, Hussein AM, Elserafy AS. Effect of different beta blockers on penile vascular velocities in hypertensive males. Egypt J Radiol Nucl Med. 2015;46:749–754.
10. Randall P. Sharp, Barry J. Gales. Nebivolol versus other beta blockers in patients with hypertension and erectile dysfunction. Therapeutic Advances in Urology,2017,  vol. 9, 2: 59-63.
11. Ercan Yuvanç, Vedat Simsek. The Effect of Nebivolol on Erectile Dysfunction with Dipper and

The American Journal of Cardiology,  5–8, 2018: е99.

12. Özcan Gür,  Selami Gurkanet al.The Comparison of the Effects of Nebivolol and Metoprolol on Erectile Dysfunction in the Cases with Coronary Artery Bypass Surgery. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2017; 23: 91–95.