Rss для Webcardio.org WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

Електронний науково-практичний журнал про кардіологію
11.08.2020

«Компания Alvogen была создана в 2009 году и всего за несколько лет сделала огромный прорыв в фармацевтической индустрии. Успех компании обеспечили инновационная бизнес-модель, динамичное развитие и фокус на результат.

«Фармацевтична фірма «Дарниця»

STADA CIS

Компанія Берлін-Хемі, підрозділ компанії Менаріні Груп. Менаріні Груп

Gedeon Richter

24.01.2014 14:12
Версія для друку
  • RSS

Лечение стабильной стенокардии напряжения в амбулаторной практике: клинические и сосудистые эффекты перевода больных на небиволол 

Лечение стабильной стенокардии напряжения в амбулаторной практике: клинические и сосудистые эффекты перевода больных на небиволол.

Ф.Т. Агеев, А.В. Санкова, Я.А. Орлова, Э.Ю. Нуралиев, Б.Д. Кулев, В.П. Масенко НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава, Москва

  Среди средств медикаментоз­ной терапии больных со ста­бильной стенокардией на­пряжения β-адреноблокаторы (БАБ) являются одними из наиболее эф­фективных, что нашло свое отраже­ние как в международных, так и в отечественном руководствах по ле­чению ИБС [1, 2].

  Однако из практики известно, что со временем эффективность БАБ, как при монотерапии, так и в ком­бинации с другими антиангинальными препаратами, постепенно по­нижается, что приводит к ухудше­нию самочувствия и снижению качества жизни больного. Это тре­бует поиска новых подходов в тера­пии и новых антиишемических пре­паратов, что особо актуально для врачей амбулаторно-поликлини­ческого звена, которым приходится заниматься лечением большей ча­сти пациентов с ИБС.

  Среди главных причин снижения антиангинальной эффективности и развития своеобразной «резистент­ности» к классическим БАБ следует назвать прогрессирование коронар­ного атеросклероза, обусловленное, среди прочего, усилением анатомо­функциональных расстройств эндо­телия коронарных артерий. Одним из ключевых патофизиологических механизмов развития этих измене­ний является снижение активности эндотелиальной NO-синтазы и свя­занное с этим снижение продукции оксида азота (N0) - универсального биологического медиатора, уча­ствующего в процессах эндотелий-зависимой вазодилатации, тромбообразования, регулирующе­го активность адгезии лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных кле­ток коронарных сосудов (табл. 1) [3].

  Небиволол - высокоселективный β;-адреноблокатор с вазодилатирующей активностью. Рацемический не­биволол состоит из смеси d и 1-стереоизомеров: первый из них обеспечивает кардиоселективную β1-адреноблокаду, второй - артери­альную и венозную вазодилатацию, связанную с его способностью уси­ливать высвобождение N0 эндоте­лием сосудов (в т.ч. коронарных) по­средством стимуляции L-аргинин / N0 механизма. Однако, помимо уси­ления коронарной вазодилатации, повышенная N0-экспрессия в мио­карде, вызванная небивололом, по­зволяет также рассчитывать на до­полнительные эффекты препарата, которые могут способствовать пре­одолению этой «резистентности» и восстановлению клинически удовлет­ворительной кардиальной β;-адреноблокады. Среди таких эффектов следует отметить уменьшение по­требности миокарда в О2 за счет сни­жения пред- и постнагрузки и улуч­шения диастолического расслабле­ния сердечной мышцы [3].

 Таким образом, подобная комби­нация качеств небиволола (карди­альная β;-адреноблокада и повышен­ная N0-экспрессия) представляется крайне перспективной для лечения именно тех больных со стенокарди­ей, у которых отмечается недоста­точная (сниженная) антиангинальная эффективность применявшихся ранее классических БАБ.

   Целью данной работы явилась оценка возможности повышения эффективности антиангинальной терапии БАБ больных со стабиль­ной стенокардией напряжения при переводе их на небиволол (препа­рат Небилет®, компания Berlin­Chemie, Германия), а также оценка динамики функционального состо­яния сосудистого русла и содержа­ния метаболитов NO на фоне тера­пии небивололом.  

  Материалы и методы

  В простое открытое наблюдатель­ное исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет, страдающих ИБС и стабиль­ной стенокардией напряжения II- III ФК классов по критериям Канад­ской ассоциации кардиологов, у ко­торых на фоне проводимой ранее антиангинальной терапии с обяза­тельным участием БАБ не было удовлетворительного клинического эффекта. Критериями исключения были общепринятые противопока­зания к назначению БАБ, а также: нестабильная стенокардия; тяжелая АГ (АД >180 / 95 мм рт. ст); ИМ или нарушения мозгового кровообра­щения в предшествующие 6 месяцев до начала исследования; недоста­точность кровообращения 11А ст. и выше; тяжелая почечная и / или пе­ченочная недостаточность.

  Клинико-демографическая харак­теристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 2. Следует отметить, что все 30 боль­ных имели сопутствующую АГ 1-11 степени и у всех пациентов от­мечалась гиперлипидемия.

  Согласно критериям включения все пациенты на момент начала ис­следования принимали разные БАБ, самым частым из которых был атенолол - 17 больных (56,7 %), далее - бисопролол -9 больных (30 %), метопролол ретард -3 больных (10 %) и бетаксолол - 1 больной (3,4 %). 21 пациент получал 1антиангинальный препарат, 9 больных -2 анти- ангинальных препарата.

На предварительном этапе (скри­нинг-визиты) определялось соот­ветствие пациента критериям включения и исключения, прово­дилась оценка тяжести стенокар­дии, количества ее приступов и по­требность в нитроглицерине, из­мерялось АД, регистрировалась ЭКГ. За 2 недели до начала терапии небивололом (исходной точки) всем больным назначалась диета, максимально исключающая экзо­генные нитраты и нитриты (раз­личные виды консервов, овощи, фрукты, колбасные изделия), ко­торой они должны были придер­живаться до окончания всего 3-месячного периода наблюдения. Всем пациентам ступенчато отме­нялись ранее назначенные БАБ с таким расчетом, чтобы к моменту оценки исходных показателей и началу терапии небивололом они не менее 2 суток были без БАБ. На­чатая ранее терапия пролонгиро­ванными нитратами, антагониста­ми кальция, гипотензивными пре­паратами, статинами продолжалась в течение всего исследования без изменения режима и дозы. Для ку­пирования приступов стенокардии применялись короткодействующие нитраты. Во время 3-месячного ле­чения небивололом не допускалось применение других БАБ.

  Непосредственно перед назначе­нием небиволола (исходная точка), а также через 12 недель терапии, по­мимо оценки клинического состоя­ния и переносимости небиволола, всем больным определялось состоя­ние сосудистой стенки методом объ­емной сфигмографии на сфигмогра­фе VaSera VS-1000 (FUKUDA DENSHI, Япония). Вычислялись СРПВ и ин­декс CAVI (cardio-ankle vascular index) - новый показатель, отража­ющий жесткость сосудистой стен­ки независимо от динамики АД [4]. Кроме того, всем больным прово­дился тест на реактивную гипере­мию с определением величины ПЗВ по общепринятой методике [5].

  Определение нитратов и нитри­тов, как продуктов метаболизма NO в сыворотке крови, проводилось ме­тодом высокоэффективной жид­костной хроматографии на прибо­ре Shimadzu (Япония) с использова­нием анионообменной колонки Supelcosie SAX 1. Кровь бралась утром натощак через 12 часов после по­следнего приема пищи.

  Тесты на реактивную гиперемию, объемная сфигмография и опреде­ление нитратов и нитритов в сыво­ротке крови выполнялись не ранее чем через 12 часов после приема любого нитропрепарата.

  В конце исследования все боль­ные самостоятельно оценивали свое клиническое состояние, сделав от­метку на визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Кроме этого, врачами оценивалась переносимость лече­ния по следующим критериям: от­личная - отсутствие жалоб и неже­лательных явлений (НЯ); хорошая - появление кратковременных НЯ, не требующих коррекции лечения; удовлетворительная - развитие НЯ, требующих коррекции лечения; плохая - развитие тяжелых НЯ, тре­бующих отмены препарата.

  Небиволол назначался в суточной дозе 5 мг, у 7 больных (24 %) потре­бовалось увеличение дозы до 10 мг в сутки.

  Статистическая обработка

  Результаты обработаны с помо­щью пакетов программы Statistica 6,0  Microsoft Excel. Данные представ­лены в вцде средних арифметиче­ских значений и стандартного откло­нения М±т. Достоверным считался уровень значимости при p<0,05.

  Результаты

Из 30 включенных в исследова­ние больных до его конца дошли 29 (97,7 %): один больной отказался от приема препарата из-за головной боли, которая прошла через 2 дня после его отмены. Пациент был ис­ключен из последующего анализа.

 

Клиника стенокардии

Отказ от малоэффективной тера­пии другими БАБ и перевод боль­ных на небиволол сопровождался уменьшением выраженности анги­нозного синдрома, что проявлялось достоверным уменьшением количе­ства приступов стенокардии и по­требления нитроглицерина (НТГ) за одну неделю (табл. 3) и улучшени­ем ФК заболевания (рис.). Через 3 месяца терапии у 2/3 больных (65,5 %) был уже I ФК стенокардии.

  АД и ЧСС

Терапия больных небивололом со­провождалась достоверным сниже­нием систолического (САД), диасто­лического (ДАД) АД и ЧСС (табл. 4). Ни у одного больного не требова­лось уменьшения дозы или отмены препарата из-за снижения АД или урежения ЧСС.

  Самооценка здоровья больными и оценка эффективности и переносимости терапии врачами

  При анализе данных ВАШ, по ко­торым пациенты самостоятельно оценивали состояние своего здоро­вья, выявлен значимый прирост среднего балла через 12 недель те­рапии небивололом с 60,93±12,89 до 71,34±13,21 балла (р<0,05).

  Выявленная динамика свидетель­ствует об улучшении субъективного восприятия больными своего само­чувствия на фоне терапии небивололом по сравнению с предыдущим лечением.

  Лечение небивололом оценено лечащими врачами как эффектив­ное, в подавляющем большинстве случаев не вызывающее тяжелых побочных эффектов. У 26 больных (86,7 %) терапия небивололом пе­реносилась хорошо; у 3-х (10,0 %) пациентов - удовлетворительно, поскольку у них было отмечено возникновение общей слабости, которая носила эпизодический ха­рактер и не требовала отмены пре­парата или коррекции терапии; как плохая и потребовавшая отмены те­рапия небивололом была оценена у 1 (3,3 %) больного.

  Жесткость сосудистой стенки, поток-зависимая вазодилатация и метаболиты NO

  Терапия небивололом сопрово­ждалась повышением эластичности сосудистой стенки, что проявлялось достоверным снижением СРПВ и индекса САУ1 в среднем на 6,1 и 10,3 % соответственно (табл. 5).

  Одновременно отмечалось улуч­шение дилатирующей функции эн­дотелия, о чем свидетельствовало достоверное увеличение ПЗВ при пробе с реактивной гиперемией в среднем на 27,0 % (табл. 5).

  Данные изменения состояния и функции артериальной стенки на фоне 12 недель терапии небивололом сочетались с достоверным увели­чением содержания стабильных ме­таболитов N0-нитритов и нитратов в плазме крови на 47,1 % (табл. 5).

  Учитывая, что на величину ПЗВ и содержание метаболитов N0 могла оказать влияние сопутствующая те­рапия статинами, был проведен раз­дельный анализ динамики этих по­казателей в подгруппах больных, получавших (п=17) и не получав­ших (11=12) сопутствующую тера­пию статинами (табл. 6). Как видно, действие небиволола на функцию эндотелия и содержа­ние метаболитов NO в плазме крови достоверно не различалось в под­группах больных, получавших и не получавших сопутствующую терапию статинами.

 

Обсуждение

  Несмотря на все большее распро­странение эндоваскулярных и хи­рургических методов лечения, боль­шинство пациентов с ИБС в нашей стране вынуждены ограничиваться не очень эффективной медикамен­тозной терапией, назначаемой и проводимой врачами общей прак­тики. По данным Euro Heart Survey [6] и эпидемиологического исследова­ния ЭПОХА [7], среди антиангинальных препаратов, пользующихся особой популярностью у россий­ских врачей и больных, лидирую­щее положение занимают пролон­гированные нитраты (81 % больных ИБС) и БАБ (90 % больных ИБС), причем БАБ представлены главным образом атенололом (59 % назначе­ний). Таким образом, «типичный» российский больной со стабильной стенокардией, как правило, нахо­дится на терапии каким-нибудь ни­тратом (чаще изосорбидом дини­тратом) и атенололом.

  Известно, что недостатком нитра­тов является быстрое развитие толе­рантности [8]. К атенололу также много претензий: этот гидрофиль­ный БАБ имеет сложное и неполное всасывание в желудочно-кишечном тракте, плохо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в пе­чени и выводится преимущественно почками (табл. 7) [9]. По своей антиангинальной активности атенолол уступает многим другим β-адреноблокаторам [10-12] и ни разу не доказал своей эффектив­ности у больных с ИБС в рамках контролируемых многоцентровых исследований.

  В этой связи задача замены «при­вычной» для российского больного комбинации нитрата с атенололом на современные и эффективные антиангинальные препараты стано­вится жизненно важной.

  В нашем исследовании мы осуще­ствили перевод таких «типичных» больных с ИБС и стабильной стено­кардией, получавших β-адреноблокаторы (из которых в 56,7 % случаев был атенолол) ± нитраты, на тера­пию новым, высокоселективным, липофильным β-адреноблокатором с вазодилатирующей активно­стью - небивололом.

  Уникальной особенностью небиволола является его дуализм: с одной стороны - он кардиоселективный БАБ, с другой - смешанный вазодилататор, действие которого обу­словлено модулирующим влиянием на эндотелиальный синтез N0. Та­кое сочетание свойств позволяет рассчитывать на «двойной» антиангинальный эффект: в какой-то сте­пени один небиволол заменяет со­бой комбинацию 2-х препаратов - БАБ с нитровазодилататором.

  В нашем исследовании впервые было показано, что перевод боль­ных ИБС с других БАБ на небиволол всего за 3 месяца позволяет суще­ственно улучшить их субъективное состояние, объективно в среднем на 60 % уменьшить число приступов стенокардии и на 75 % количество потребляемого НТГ. Превосходство небиволола над другими БАБ было показано не только в нашей работе при переводе терапии, но и в пря­мых сравнительных исследованиях, например, с тем же атенололом [10, 11], бисопрололом [13, 14] или метопрололом [15].

  Следует добавить, что высокая антиангинальная эффективность небиволола сочетается с хорошей безопасностью и переносимостью, что крайне важно для амбулаторной практики (из нашего исследования выбыл лишь один больной).

  Среди других причин повышения эффективности антиангинальной терапии в нашей работе следует учитывать простое повышение вра­чебного контроля за больными, включенными в исследование. Од­нако нам представляется, что не меньшую роль в повышении эффек­тивности лечения сыграло положи­тельное структурное и функцио­нальные действие небиволола на сосудистую стенку, обусловленное его модулирующим влиянием на синтез N0 в эндотелии. Известно, что снижение эндотелиальной экс­прессии N0 является одним из глав­ных механизмов развития и про­грессирования атеросклероза (табл. 1), морфологическим маркером кото­рого становится снижение эластич­ности сосудистой стенки, проявля­ющееся повышением СРПВ. Наше исследование стало одним из пер­вых, где было показано, что терапия небивололом у больных с ИБС улуч­шает эластические свойства сосуди­стой стенки: всего за 3 месяца СРПВ достоверно снизилась в среднем на 6,1   %, а индекс САviеще больше - на 10,3 %. Последний факт свидетель­ствует о том, что в снижении СРПВ главную роль сыграло не снижение исходно повышенного АД (что так­же имело место у наших пациентов), а именно улучшение механических свойств артериальной стенки.

  Модулирующее влияние небиволола на нарушенный синтез N0 в эндо­телии было наглядно продемонстри­ровано в ходе пробы с реактивной гиперемией. На фоне предшествую­щей терапии наших больных други­ми БАБ ± нитропрепаратами ПЗВ была значительно снижена - состав­ляла всего 5,9 %; спустя 3 месяца тера­пии небивололом ПЗВ достоверно выросла до 7,5 % и существенно при­близилась к оптимальному уровню, составляющему для этой категории пациентов около 10 % [16]. Способ­ность небиволола улучшать функцию эндотелия является уникальной, от­сутствующей у других БАБ, что было показано в сравнительных исследо­ваниях, например, с атенололом [17] или бисопрололом [13].

  Улучшение функции эндотелия свойственно и другим препаратам, например, статинам, однако увели­чение ПЗВ у наших больных было связано только с небивололом и не зависело от наличия или отсутствия статинов в комплексной терапии (табл. 6).

  Независимое от других факторов усиление экспрессии N0 на фоне терапии небивололом подтвержда­ется увеличением содержания мета­болитов N0 в плазме крови наших больных в среднем на 47 %.

  Таким образом, небиволол демон­стрирует дополнительные качества, которые не только усиливают сию­минутный клинический эффект, но потенциально важны при длительном лечении больных со стенокардией. Улучшение или даже восстановление эндотелиальной функции артерий, в т. ч. и коронарных, постепенное улуч­шение эластических свойств сосудов на фоне терапии этим препаратом позволяют рассчитывать на замедле­ние развития атеросклероза и умень­шение риска развития резистентно­сти к проводимому лечению. Иными словами, включение небиволола в длительную комплексную терапию стабильной стенокардии не только повысит ее эффективность, но и, вероятно, будет предупреждать раз­витие привыкания и других форм ре­зистентности к проводимой медика­ментозной терапии. Однако под­тверждение этого требует проведения специально спланированного срав­нительного исследования.

Список литературы находится в редакции

 

Передрук матеріалів сайту вітається , при наявності прямого гіперпосилання (hyperlink) без редіректа на http://www.webcardio.org.
Система Orphus Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl+Enter

Теми

 Ваша оцінка нашого сайту нам дуже важлива. Знайдіть нас і тут:

WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin