Бобров В.О., Давидова І.В.

ДІУРЕТИКИ: КЛАСИФІКАЦІЯ, ФАРМАКОДИНАМІКА І ФАРМАКОКІНЕТИКА, ТАКТИКА ЗАСТОСУВАННЯ

Навчальний посібник для лікарів

Під редакцією члена-кореспондента НАН та АМН України професора В.О.Бобров Київ, 2009.

ВСТУП                                                                                    

ГЛАВА 1.  АНАТОМІЯ І ФІЗІОЛОГІЯ СЕЧО-ВИДІЛЬНОЇ СИСТЕМИ

                                                                                             

ГЛАВА 2.  КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПОРУШЕНЬ ОСМОТИЧНОГО   ІОННОГО ГОМЕОСТАЗУ (д.м.н., проф. Боброва О.В.)

 

ГЛАВА 3. Клітинні механізми дії діуретиків

                                                                                             

ГЛАВА 4. ФІЗІОЛОГІЧНІ ПІДХОДИ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ДІУРЕТИКІВ   ДЛЯ ЛІКУВАННЯ І ДІАГНОСТИКИ

                                                                                             

ГЛАВА 5. Механізм дії і тактика застосування сучасних   діуретиків

                                                                                            

ГЛАВА 6.Загальна характеристика ДІУРЕТИКІВ.        Класифікація                                              

                                                                                            

          ГЛАВА 7. ДІуретики І АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІ

                                                                                                      

ГЛАВА 8. ДІуретики І СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

 

ГЛАВА 9.ХРОНІЧНЕ ЛЕГЕНЕВЕ СЕРЦЕ:  ПРИНЦИПИ ДІУРЕТИЧНОЇ  ТЕРАПІЇ.

 

ГЛАВА 10. Інгаляційне використання діуретиків в лікуванні   бронхолегеневого обструктивного синдрому      

 

  ГЛАВА 11.Протизапальна дія сучасних діуретиків

                                                                                             

            ГЛАВА 12. Деякі гормональні і метаболічні ефекти діуретиків

                                                                                                       

          ГЛАВА 13. Діуретики в лікуванні нервових та психічних хвороб             д.м.н.,проф.Боброва в.і.

                                                                                                         

          ГЛАВА 14. Сучасні діуретики В лікуванні глаУкоми

 

          ГЛАВА 15.ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ДІУРЕТИКІВ

                                                                                                       

            ГЛАВА  16. РЕФРАКТЕРНІСТЬ ДО ДІУРЕТИКІВ

    

ВСТУП

Серед чисельних показів до застосування діуретиків одне з найважливіших місць займають захворювання серцево-судинної системи (артеріальна гіпертензія, набряковий синдром, внутрішньониркові порушення гемодинаміки), які призводять до розвитку гострої ниркової недостатності. Ось чому розгляд механізмів дії діуретиків у зв”язку з їх впливом на системну і внурішньониркову гемодинамику є актуальною проблемою.

Тісний взаємозв”язок між водно-сольовим обміном і системою кровообігу зумовлений перебігом еволюцій живих організмів. У механізмах гомеостатичних реакцій нирок при змінах гемодинаміки важливу роль відіграють зсуви внутрішньониркового кровообігу, катехоламіни і система ренін-ангіотензину. Саме ця система відіграє значну роль у координації кровообігу і виділення. Юкстагломерулярний апарат нирки завдяки своїм рецепторним зонам, які сприймають як зміни перфузійного тиску в нирковій артерії, так і електролітний склад внутрішньоканальцівої рідини, є своєрідним інтегратором, який здійснює функціональний зв”язок систем виділення і кровообігу.

Діуретики (сечогінні) розглядаються послідовно в залежності від особливостей їх структури та механізму дії. Окремі групи діуретиків описані під кутом зору в залежності від хімічної структури, фармакокінетики і фармакодинаміки, характеру сечогінного ефекту, локалізації дії в нефроні. Найбільш детально вивчаються механізми дії діуретиків на транспорт натрію, хлору і інших іонів через стінку ниркового канальця з біофізичної і біохімічної точок зору. Розглядаються ефекти сечогінних на системну і внутрішньониркову гемодинаміку, а також практичне застосування сечогінних та їх можливі побічні дії.

Один з розділів книги включає аналіз механізмів корекції діуретиками різних порушень водно-електролітного обміну при патологічних станах кровообігу. Висвітлюються механізми гіпотензивного ефекту діуретиків при артеріальної гіпертензії, аналізується їх роль при застосуванні у хворих з серцевою недостатністю, при захворюваннях нирок і інших патологічних станах.

Один з розділів присвячено механізмами антинабрякової дії діуретиків. Подаються дані про ефекторні механізми, які призводять до виникнення набряків при первинному зменшенні об’єму циркулюючої крові (ОЦК) і виникнення невідповідності між ОЦК і об’ємом судинного русла. Розглядається роль системи ренін-ангіотензин, місце катехоламінів та ефекти діуретиків при набряковому синдромі. Окреме місце в книзі займає виникнення рефрактерності до діуретиків і шляхи її долання.

ГЛАВА 1

Анатомія і фізіологія сечовидільної системи

Нефрон являє собою утворення, різноманітні відділи якого істотно відрізняються не тільки функціонально, але і морфологічно. Нефрон ділиться на проксимальний сегмент, або відділ, що містить у собі звиті канальці першого порядку і прямі канальці. Потім розрізняють тонкий сегмент петлі Генле і дистальний сегмент, що підрозділяється на висхідний прямий каналець, звиті канальці і збиральні трубки. Фізіологи часто вживають поняття «проксимальний відділ нефрону», «дистальний відділ нефрону». Термін «проксимальний відділ нефрону» збігається з анатомічним розподілом, приведеним вище, термін «дистальний відділ нефрону» містить в собі частину від висхідного коліна петлі Генле до збиральних трубок. Такий розподіл обумовлений процесами, що протікають до петлі Генле і після неї, причому ці процеси істотно відрізняються один від одного.

Проксимальний відділ нефрону - це місце інтенсивної реабсорбції води і солей (іонів натрію, бікарбонатів, фосфатів). Приблизно 2/3 клубочкового фільтрату реабсорбується по всій довжині проксимального канальця.

Первинним процесом є реабсорбція натрію клітинами ниркового епітелію проксимального канальця, реабсорбція бікарбонату, фосфатів. Реабсорбція має ізоосмотичний характер, тобто осмолярна концентрація внутрішньоканальцівої рідини не збільшується в порівнянні з плазмою крові. Проте це не означає, що склад клубочкового фільтрату не змінюється при проходженні по довжині канальця. У канальцівій рідині прогресивно зменшується концентрація фосфату, бікарбонату, зростає концентрація водневих іонів, хлоридів, креатиніну, амонію. Ізоосмотичний характер реабсорбції показує, що міжклітинні шляхи в проксимальному відділі нефрону дуже значні й обумовлюють тік води і розчинених у ній речовин. Про це ж свідчить низький транстубулярний потенціал у цьому відділі нефрону, рівний 2-6 мВ. Через стінку ниркового канальця здійснюються значні потоки іонів і води внаслідок дифузії, при цьому реабсорбується 266 мкмоль/(см²с) натрію, у той час як у протилежному напрямку абсорбується 204 мкмоль/(см²с).

Різниця між цими потоками і пояснюється активним транспортом натрію.

Проксимальний відділ нефрону може стати об'єктом дії діуретиків, що можуть змінювати активний транспорт натрію, бікарбонатів, фосфатів. Особливе значення останнім часом приділяється реабсорбції фосфатів, підвищене їх виділення із сечею свідчить про проксимальним ефект діуретиків. У проксимальному канальці може відбуватися збільшення шунтуючих потоків по міжклітинних проміжках. При дії осмотичних діуретиків, наприклад, можуть збільшуватися міжклітинні проміжки і проходження не реабсорбованих молекул діуретику по канальцям нирок не тільки утримує від реабсорбції воду, але і створює тік рідини з інтерстиціальної ділянці усередину канальця. У проксимальному канальці локалізують свій ефект інгібітори карбоангідрази, тому що роль цього ферменту в процесі реабсорбції натрію особливо велика саме в цьому відділі, де іон натрію реабсорбується в обмін на секретуємий у просвіток нефрону іон водню.

Іншим функціонально значимим місцем у нефроні, на який можуть діяти діуретики, є висхідний відділ петлі Генле. Було показано, що в його просвітку на відміну від інших відділів нефрону спостерігається позитивний потенціал стосовно інтерстиціального простору. Цей позитивний потенціал пояснюється активним транспортом іонів хлору через стінку висхідного відділу петлі Генле. Хоча цей транспорт у даний час і названий вторинно активним, залежним від Na+, К+-залежної АТФ-ази, яка активується іонами натрію, він визначає електропозитивний заряд у петлі Генле. Стінка висхідного відділу петлі Генле не проникна для води і тому активний транспорт хлору і слідом за ним рух іонів натрію створює підвищену концентрацію натрію в мозковому прошарку нирки, що й обумовлює процес концентрування сечі. Канальціва рідина, що витікає з цього відділу нефрону, містить набагато меншу кількість хлориду і натрію, чим рідина проксимального канальця. Висхідний відділ петлі Генле є об'єктом дії діуретиків, які об'єднуються під назвою «петльові», або діуретики, що володіють максимальним натрійуретичним ефектом (фуросемід, буметанід, етакринова кислота). Блокада реабсорбції натрію в цій ділянці у  великій мірі результується в збільшенні натрійурезу і хлорурезу, тому що у цьому відділі нефрону відбувається масивна операція з реабсорбції натрію і води.

Дистальний відділ нефрону на противагу проксимальному здійснює різноманітні і варіабельні зміни внутрішньоканальцівої рідини, він чутливий до гормональних стимулів (альдостерон і вазопресин). Дистальний відділ нефрону містить у собі сегмент macula densa, який чутливий до зміни електролітного складу внутрішньоканальцівої рідини, особливо до іонів хлору, а також ранній і пізній дистальні канальці і збиральні трубки. У дистальному канальці здійснюється активний транспорт натрію, який регулюється альдостероном. Транспорт води регулюється зміною проникності стінки канальця під впливом антидіуретичного гормону (АДГ). Велике значення тут має і секреція іонів калію, що здійснюється пасивно по електрохімічному градієнту. Калій переходить із внутрішнього середовища клітин по електрохімічному градієнту через люменальну (тобто звернену в просвіток канальця) мембрану. Рушійною силою для калію є негативний електричний потенціал у просвіті канальця. Частина калію обмінюється на реабсорбуємий іон натрію. У дистальному канальці відбуваються процеси ацидифікації сечі.

Дистальний каналець і збиральні трубки також можуть бути об'єктом дії діуретиків. Ряд препаратів (антагоністи альдостерону, тріамтерен, амілорид) зменшують прямо або побічно проникливість люменальної мембрани для натрію і, отже, знижують його реабсорбцію у цьому відділі нефрону. Проте препарати, які діють у дистальному відділі нефрону, малоефективні, тому що навіть значне блокування реабсорбції натрію в цьому відділі може збільшувати кількість екскретуємого натрію тільки на 2-5% від розміру інфільтраційного заряду.

ГЛАВА 2

КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПОРУШЕНЬ ОСМОТИЧНОГО ТА ІОННОГО ГОМЕОСТАЗУ. ВПЛИВ ДІУРЕТИКІВ НА ІОННИЙ ГОМЕОСТАЗ

Сталість фізико-хімічних властивостей внутрішнього середовища є необхідною умовою і слідством нормальної і високоефективної діяльності різних функціональних систем людини. Стo років тому великий Cl. Bernard обгрунтував уявлення про те, що підтримка сталості умов у внутрішньому середовищі є основою нашого вільного і незалежного життя. Термін «гомеостаз» був запропонований відомим американським фізіологом Cannon. Організму людини властиві різноманітні гомеостатичні   реакції, які включають регуляцію сталості температури, активної реакції рідин внутрішнього середовища, концентрації в них осмотично активних речовин, окремих іонів і багато іншого. У цій главі мова йтиме тільки про один аспект цієї проблеми - регуляцію утримання в рідкій частині крові (плазмі і тим самим і в позаклітинній рідині) осмотично активних речовин і таких катіонов, як натрій, калій, кальцій і магній. Обговорення саме цих питань обумовлено низкою причин: великим фізіологічним і клінічним значенням перерахованих показників, наявністю доступної апаратури для їх виміру і необхідністю поглибленого аналізу і адекватного тлумачення результатів лабораторних аналізів, можливістю коригуючої терапії порушень іонного і осмотичного гомеостазу при правильній постановці діагнозу.

Значні успіхи в ділянці вивчення функції нирок і водно-сольового обміну мають безсумнівне значення для клініцистів, тому що досягнення фізіології можуть бути використані при аналізі патогенезу захворювань нирки і систем її регуляції, терапії різних патологічних станів, які часто супроводжуються порушеннями водно-сольового обміну. Очевидна необхідність спадкоємності фундаментальних і прикладних досліджень, що дозволила б дати клінічне тлумачення і додаток досягнень фізіології, зробивши їх доступними в лікарській практиці. У цій главі на основі даних про механізми регуляції водно-сольового обміну дається стислий опис тих патологічних станів, при яких порушений осмотичний або іонний гомеостаз.

Осморегуляція і волюморегуляція. Регуляція водно-сольового обміну забезпечується взаємозалежною діяльністю систем, які регулюють осмотичну концентрацію, іонний склад, кислотно-лужну рівновагу і об’єм рідин внутрішнього середовища. Найбільш глибоко вивчені механізми осмо- і волюморегуляції, значно менше відомо про засоби регуляції обміну окремих іонів і катіонів, особливо калію і магнію. Сутність процесу осморегуляції, яка забезпечує сталість концентрації осмотично активних речовин у крові, складається в тому, що при підвищенні осмолярності крові подразнюються осморецептори, широко представлені в різноманітних органах і тканинах, специфічні натріорецептори, які знайдені в ряді органів і, в тому числі в ділянці III шлуночка мозку. Під впливом цих стимулів збуджуються нейрони супраоптичного ядра гіпоталамуса, у задній частці гіпофіза з аксонів нейронів цих ядер звільнюється в кров аргінін-8-вазопресин (антидіуретичний гормон - АДГ). В збиральних трубках нирок АДГ збільшує проникність для води, зростає реабсорбція води і поступово нормалізується концентрація осмотично активних речовин у крові. Збільшення секреції АДГ наступає не тільки під впливом осмотичних стимулів. Воно відбувається і у випадках зменшення обсягу  циркулюючої крові, що викликає реакцію рецепторів розтягу лівого передсердя. Рецептори каротидного синуса втягуються в регуляцію секреції АДГ при крововтраті. Секреція АДГ може стимулюватися реніном і ангіотензином.

Протилежна за знаком реакція - зменшення секреції АДГ - наступає при гіпоосмії, збільшенні обсягу позаклітинної рідини, гіпонатріємії і т.п. Слід зазначити, що АДГ є головним чином регулятором водного балансу. У регуляції реабсорбції натрію в ниркових канальцях, крім альдостерону, істотне значення мають нервові стимули, простагландини, ангіотензин і ін.

В даний час визнано, що сумарна концентрація молекул і іонів у плазмі крові є одним із найбільш важливих показників водно-сольового гомеостазу. У звичайних умовах збільшення концентрації осмотично активних речовин у крові на 1-2% стимулює секрецію АДГ і підвищення реабсорбції води в ниркових канальцях. У здорової людини концентрація осмотично активних речовин складає 275-290 мосм/кг Н₂О, зростання її усього на 1 мосм/л призводить до секреції АДГ і осмолярність сечі зростає майже в 100 разів - на 95 мосм/л. В умовах патології виявлялося зниження осмолярності до 230 мосм/кгН₂O або її підвищення до 350-400 мосм/кг Н₂О.

Істотне значення для клініциста має не тільки абсолютна величина осмолярності, але і частка в ній неорганічних речовин, насамперед  натрію, а також глюкози і залишкового азоту, головним чином сечовини. Для більшої інформативності цього показника доцільно cпіввідносити вимірювану осмолярність сироватки і розрахункову. Обчислення розрахункової осмолярності грунтується на тому, що в здорової людини основними осмотично активними речовинами є натрій із супровідними аніонами, сечовина і глюкоза. На частку всіх інших речовин сироватки припадає лише від 5 до 8 мосм/кг Н₂О. Обчислення розрахункової осмолярності (Осм_розр) плазми (Р) роблять по формулі:

Осм_розр=1,86хР_Na+(Р_глюк, мг%/18)х(Р_{зал. азот}, мг%/2,5)

Помітні розходження між вимірюваною і розрахунковою осмолярністю спостерігаються при діабеті, уремії, гіперліпідемії, гіперпротеінемії (наприклад, у випадку множинної мієломи). Низька концентрація натрію в сироватці крові при гіперліпідемії і гіперпротеінемії, при нормальній вимірюваній осмолярності пов'язана з тим, що більший, ніж звичайно, обсяг сироватки зайнятий білком або ліпідами.

Таблиця 2.1.

Чинники, що порушують водовидільну функцію нирки

Ендокринні порушення	Зміни в нирці	Фармакологічні засоби
Гіпокортицизм Гіпопітуітаризм Гіпотиреоідизм Гіперсекреція вазопресину Синдром неадекватної секреції АДГ-подібних речовин (бронхогенні пухлини, аденокарцинома підшлункової залози, туберкульоз легень, пневмонія, абсцес легенів, аспергілез, лімфома, пухлина тимуса, пухлини мозку, енцефаліт, менінгіт, системний червоний вовчак й ін.)	Зниження клубочкової фільтрації Збільшення реабсорбції води і солей у проксимальному канальці Зниження надходження води і солей у дистальний сегмент нефрону Зменшення кровотоку в мозковій речовині нирки Осмотичний діурез	Наркотики Нікотин Хлорпропамід Тегретол Амітриптилін Тіотиксен Флуфеназин Вінкристин Ацетаміфен Клофібрат Фенформін Барбітурати Деякі діуретики (етакринова кислота, фуросемід, ртутні)

Таблиця 2.2.

 Чинники, що порушують концентраційну функцію нирки

Патологія нирки	Ендокринні порушення, зміни складу внутрішнього середовища та інші причини
Нефрогенний діабет Амілоідоз мозкової речовини Зменшення клубочкової фільтрації Гостра ниркова недостатність Нефросклероз Подагра Полікістоз Анальгетична нефропатія Хронічна ниркова недостатність Постобструктивна  уропатія Трансплантована нирка Гострий некроз канальців у діуретичній фазі Хронічний гломерулонефрит Хронічний пієлонефрит	Гіпокортицизм Гіперкальциємія Низькобілкова дієтa Нецукровий діабет Гіпокаліємія Хронічний алкоголізм Гіпертиреоідизм Гіпергідратація Серповидноклітинна анемія Первинний альдостеронізм Множинна мієлома Діуретики (етакринова кислота, ртутні й ін.)

 

Головне значення в осмотичному гомеостазі має нирка, яка є ефекторним органом системи осморегуляції. Зменшення спроможності нирок до осмотичного розведення або концентрування сечі може в звичайних умовах не викликати ніяких клінічно виражених зсувів осмотичного гомеостазу. Вони з'являться, як тільки до організму будуть пред'явлені більші вимоги, чим звичайно, хоча в здорової людини в подібній ситуації не відбудеться ніяких видимих змін концентрації осмотично активних речовин у крові. Найбільш простим тестом для оцінки стана осмотичного гомеостазу є вивчення діурезу й осмолярності крові і сечі в нормі і після проби на розведення і концентрування. Відомі різноманітні чинники, які змінюють функціональний стан нирки, обмежуючи її участь в осморегуляції. Дослідження в цій ділянці розвиваються дуже інтенсивно, і досягнутий значний прогрес у розумінні природи порушень осмотичного гомеостазу і розробці шляхів його корекції. У табл. 1 і 2 підсумовані зведення, що стосуються дії різноманітних як екстраренальних, так і внутрішньониркових чинників, що порушують осморегулюючу функцію нирки і тим самим можуть призвести до значних зсувів осмотичного гомеостазу.

Натрій.В позаклітинній рідині натрій є домінуючим катіоном. Його вміст в крові визначає її осмотичну концентрацію, від виділення або затримки натрію в організмі залежить обсяг позаклітинної рідини і плазми крові. У людини регуляція обсягу позаклітинної рідини, очевидно, здійснюється за допомогою зміни швидкості реабсорбції (відповідно і екскреції) натрію в нирці. Загальне утримання натрію в організмі дорослої людини складає біля 4200 мекв. Половина цієї кількості знаходиться в позаклітинній рідині, біля 44% - у кістках і лише 6% - в клітинах. Концентрація натрію в плазмі крові коливається у вузьких межах -138-143 мекв/л.

Гіпернатріємія (більш 145 мекв/л натрію в плазмі, описані випадки з 170-180 мекв/л) спостерігається при відсутності АДГ або ареактивності нирки до нього (нефрогенний нецукровий діабет, недостатністьнього (нефрогенний нецукровий діабет, недостатність калію, гіперкальциємія, надходження в організм літію, діметілхлортетрацикліну й ін.), коли виділяється  неадекватна  стану  водно-сольового  обміну  кількість розведеної сечі і реабсорбуються солі натрію. Гіпернатріємія описана також при осмотичному діурезі, нелікованому цукровому діабеті з осмотичним діурезом, викликаним гіпергликемією і глікозурією, у хворих в коматозному стані з порушеним почуттям спраги, при поразці нейрогіпофізу і центру спраги, синдромі Кушинга і гіперальдостеронізмі, введенні надлишку кортикостероідів. Лікування гіпернатріємії пов'язано з введенням води. Розрахунок необхідної кількості води {W) у літрах роблять по такій формулі:

W=0,6 x вага пацієнта х (P_Na/140 - 1)

Зниження концентрації натрію в сироватці нижче 130 мекв/л - гіпонатріємія - може мати ряд форм. Гіпонатріємія без циркуляторної недостатності описана при багатоденному введенні вазопресину, при надлишковій продукції АДГ або АДГ-подібних речовин, що спостерігається при бронхогенній неоплазмі, туберкульозі, пневмонії, менінгіті, пухлинах мозку.  Гіпонатріємія з циркуляторною недостатністю і зменшеним обсягом позаклітинної рідини виникає при недостатку натрію в їжі і швидкій втраті натрію з потом, втратах рідини через шлунково-кишковий тракт у випадках важкої діареї або блювоти, передозуванні діуретиків, втрачаючій сіль нирці й ін. Описана також гіпонатріємія з циркуляторною недостатністю і збільшенням обсягу позаклітинної рідини; патофізіологія цієї форми гіпонатріємічного набряку залишається спірної. Гіпонатріємія спостерігається при гіперглікемії, оскільки підвищення осмолярності позаклітинної рідини викликає відтік води з клітин. Збільшення концентрації глюкози в плазмі на кожні 100 мг% знижує вміст натрію на 1,6 мекв/л, підвищення залишкового азоту на кожні 28 мг% (вище нормального рівня 25 мг%) призводить до падіння концентрації натрію в сироватці на 3,3 мекв/л.

Калій.В організмі людини знаходиться біля 130 г калію, що в основному знаходиться всередині клітин і тільки біля 2% розчинені в плазмі крові й інших позаклітинних рідинах. Добове споживання калію з їжею складає 50-100 ммоль (біля 2-4 г), що перевищує загальну кількість калію в плазмі крові, міжклітинній і спинномозковій рідині. Цей факт вказіє на високу ефективність систем регуляцій та основного органа виділення надлишку калію - нирки, які забезпечують гомеостаз калію і виняткову стабільність його концентрації в плазмі крові.

Гомеостаз калію обумовлений системою регуляції, що складається з великої кількості ланок і включає аферентні, чутливі утворення, які сприймають рівень калію в позаклітинній рідині, а також, можливо, і деяких клітинах, де тимчасово депонована частина надлишкової кількості калію. Існує система інтеграції поступаючої інформації у центральну нервову систему і гуморальні регулятори калійуретичної функції нирки. Важливу роль у гомеостазі калію грають гормони кори наднирника і підшлункової залози. Альдостерон посилює секрецію калію в нирці, його дія на екскрецію калію здійснюється незалежним від впливу цього ж гормону на транспорт натрію шляхом. Механізм дії альдостерону на секрецію калію полягає в тому, що гормон збільшує надходження калію в клітину дистального канальця за рахунок активації насоса Na/K на базальній плазматичній мембрані. Крім того, гормон підвищує проникність мембрани клітини, зверненої у просвіт канальця для калію, що полегшує його секрецію.

Іншим регулятором калієвого обміну є гормони підшлункової залози. Інсулін зменшує виділення калію ниркою, активує перехід глюкози і калію в клітини, щоб протидіяти гіперкаліємії, і підвищує тим самим толерантність до калію. Щоб протидіяти гіпоглікемії, підшлункова залоза секретує глюкагон, який підвищує рівень глюкози в крові. Крім нервових і гуморальных чинників, істотний вплив на гомеостаз калію робить стан кислотно-лужної рівноваги. Алкалоз супроводжується збільшенням виділення калію ниркою, а ацидоз призводить до зменшення калійурезу.

Концентрація калію в сироватці крові здорової людини знаходиться в межах 3,5- 5,0 мэкв/л, зростання утримання калію до 6,5- 7.0 мэкв/л розглядається як небезпечний симптом. Виражені токсичні прояви відзначаються при концентрації калію 7,5- 10,0 мэкв/л, збільшення утримання калію більш ніж до 10-12 мэкв/л смертельно, наступають аритмія і припинення серця. Механізм дії гіперкаліємії складається в деполяризації мембран нервових і м'язових клітин, що різко збільшує їхня збуджуваність, реполяризації не відбувається і поступово губиться їхня збуджуваність. Гіпокаліємія викликає гіперполяризацию мембран, вони стають менше сприйнятливі до стимулів, збуджуваність падає. Отже, кінцевий мембранний ефект підвищення і зниження концентрації калію в сироватці крові однаковий.

Порушення концентрації калію в крові характеризуються визначеним симптомо-комплексом. При гіперкаліємії наступають м'язова слабість, нудота, часто з'являється аритмія і відзначаються зміни ЭКГ : високий зубець Т, подовження інтервалу PR, гладкий і широкий комплекс QRS Подібність кінцевого ефекту гіпо- і гіперкаліємії на мембрану збудливих клітин, механізм якого розглядався вище, знаходить вираження й в ідентичності деяких симптомів станів із підвищеним і зниженим рівнем калію в сироватці крові. При гіперкаліємії також з'являються м'язова слабість, адіанмія, апатія, аритмія. Спостерігаються парези, м'язові боли. Часто гіперкаліємії супроводжує метаболический алкалоз, зменшується толерантність при навантаженні глюкозою, знижується спроможність до осмотичного концентрування сечі, виявляються виражені зміни ЕКГ: уплощення й інверсія зубця Т, збільшення тривалості періоду QRS без зміни конфігурації й ін.

Гіпокаліємія наступає при метаболічному алкалозе, що виникає при введенні лугів і частої блювоті. Ацидоз сприяє прямуванню калію з клітин у позаклітинну рідину і тим самим зберігається нормальний рівень калію в крові, незважаючи на великий дефіцит калію в організмі.

Табл.2.3.

Зсуви концентрації калію в сироватці крові при різноманітних патологічних станах

Гіперкаліємія

Гіпокаліємія

Некроз клітин (панкреатит, опіки, синдром раздавливания). Гемолиз. Посилений розпад вивірки і гликлгена. Гостра ниркова недостатність. Хронічна ниркова недостатність. Внутрішньовенне введення надлишкових кількостей розчинів, що містять калій. Метаболический ацидоз (збільшення позаклітинного і зменшення внутрішньоклітинного калію). Недостатність кори надпочечников. Ізольований гіпоальдостеронизм. Підвищений розпад вивірки або гликогена. Лікування триамтереном, альдактоном, сукцинил-холином. Ін'єкція великих кількостей калієвих солоний пеніциліну

Втрата калію шлунково-кишковим трактом (илеус, пилорический стеноз, підвищена секреція калію слизуватою оболонкою кишечника при опухоли підшлункової залози, спру, секреції надлишку секретина; диарея різноманітного генеза). Втрата калію ниркою: а) медикаментозна (діуретики - ртутні, тіазиды, фуросемід; хинидин; антигіпертонические засоби); б) захворювання нирки ( нирка, щовтрачає калій,, уроджена тубулопатия, полиурическая стадія гострої ниркової недостатності); в) первинний і повторний гіперальдостеронизм. Зменшення надходження калію з їжею (менше 30 ммоль у день). Порушення розподілу при терапії метаболического ацидоза інсуліном. Вплив бикарбоната й інших лужних солей. Введення ряду лікарських препаратів (амфотерицин У, гентамицин і ін.). Надлишкове потоотделение. Алкалоз дихальний і метаболический.

 

          При хронічній нирковій недостатності нормальна концентрація калію в сироватці крові спостерігається тільки при збалансованому харчуванні; зниження або збільшення кількості калію в раціоні супроводжується гіпо- і гіперкаліємією, тому що нирка не справляється з регуляцією балансу калію. Дефіцит калію і гіпокаліємія спостерігаються при диареях, порушенні усмоктування в кишечнику, надлишковому надходженні в кров кортикостероидов (ендогенного або екзогенного походження), лікуванні сильними сучасними діуретикуми.

          Гіперкаліємія є не результатом збільшення загального утримання калію в організмі, а слідством перерозподілу калію або зменшення його экскреції при надлишковому споживанні з їжею. Гіперкаліємія може наступати при посиленому розпаді клітин, меаболическом ацидозе, лікуванні  калійзберігаючими діуретикуми, надходженні калію з харчами або при ін'єкціях розчинів із великою кількістю калію в сполученні з нирковою недостатністю (див.табл. 3).

Кальцій.В організмі людини утримується 1000-1500 г кальцію, 99% якого входить до складу скелета. Кальцій необхідний не тільки для побудови кісток, він грає важливу роль у стабілізації мембран, з'єднанні клітин одна з одною, нервовому проведенні, м'язовому скороченні, згортанні крові й ін. Велике фізіологічне значення кальцію потребує наявності ефективних систем регуляції його утримання в плазмі крові. Загальна концентрація кальцію в плазмі крові складає 2,5 ммоль/л (5 мекв/л, або 10 мг/100 мл). Розрізняють три фракції кальцію в плазмі: пов'язаний з білками, в основному з альбумінами, - біля 2,0 мекв/л, ультрафільтрований у вигляді комплексів із фосфатом, цитратом і деякими іншими речовинами - 0,34 мекв/л і іонізований - 2,68 мекв (Walser). Для нормального протікання різноманітних фізіологічних процесів основне значення має іонізований кальцій. Тому зміна загальної концентрації кальцію в плазмі крові може залишатися безсимптомною, якщо зберігається нормальний рівень іонізованого кальцію. Таке явище спостерігається при гіперальбумінемії, оскільки зростання утримання альбуміну в плазмі крові на 1 г% супроводжується збільшенням концентрації кальцію на 0,8 мг/100 мл.

Необхідність особливо точної регуляції рівня кальцію в крові спричинила виникнення ряду фізіологічних механізмів контролю його вмісту. Кальцій, що надходить із їжею, всмоктується в кишечнику, його надлишок виділяється печінкою і потім экскретується кишечником, частково виділяється з крові нирками (Walser; Романенко). Зниження рівня кальцію в крові (гіпокальціємія) стимулює клітини паращитовидних залоз і в кров надходить паратгормон. Суть його гомеостатичної дії у тому, що він сприяє збільшенню концентрації кальцію в крові, діє на ряд органів. Паратгормон активує аденілциклазу в остеокластах, відбувається утворення циклічного АМФ з АТФ і посилюється резорбція кісткової тканини, у кров надходить кальцій. Іншим механізмом, за допомогою якого паратгормон підвищує рівень кальцію в крові, служить збільшення реабсорбції кальцію в ниркових канальцях. У мобілізації кальцію з кістки, всмоктуванні його з кишечника бере участь 1,25-дигідроксихолекальциферол. Він утвориться в два етапи. Спочатку під впливом ультрафіолетових промінів вітамін D у шкірі перетворюється в холекальциферол. Останній надходить у нирку, де   він   перетворюється у фізіологічно активний 1,25-дигідроксихолекальциферол.

Таблиця 2.4.

Стани, що викликають зміни концентрації кальцію в плазмі крові

Гіпокальциємія

Гіперкальциємія

Недостатність паращитовидних залоз Зниження чутливості до паратгормону (псевдогіпопаратиреоідизм) Паратиреоідектомія Надлишкова секреція кальцитоніну пухлинами Нестача вітаміну D або резистентність до нього Зменшення синтезу 1,25-дигідрооксихолекальциферолу при важких захворюваннях нирки Гіперфосфатемія при хронічній нирковій недостатності або інфузії розчинів фосфатів Гострий панкреатит (стимуляція секреції кальцитоніну надлишком глюкагону) Надлишок кортикостероідів (синдром Кушинга, ін'єкція кортикостероідів) Пухлини легень, простати з остеобластичними метастазами Нирковий канальцівий ацетоз Інфузія розчинів ЭДТА, цитрата

Первинний гіперпаратиреоідизм Вторинний гіперпаратиреоідизм (вагітність, рахіт, остеомаляція, хронічна ниркова недостатність) Гіпервітаміноз D Гіпокінезія. Тривала іммобілізація в умовах постільного режиму Гостра ниркова недостатність у періоді реабілітації Саркоїдоз (можливо через гіперчутливість до вітаміну D) Пухлини (молочної залози, легень, нирки, множинна мієлома) із-за наявності метастазів із руйнуванням кістки, продукцією паратгормоноподібної речовини та ін. Гіпервітаміноз А Ендокринні порушення (гіпо- і гіпертиреоз, акромегалія, адренокортикальна недостатність та ін.) Тіазиди (потенцюють дію паратгормону на нирку) Генералізований періостит Дісемінований туберкульоз кісток

 

Інша картина спостерігається при збільшенні концентрації кальцію в крові (гіперкальциємія). У цьому випадку активуються парафолікулярні клітини щитовидної залози, що секретують у кров гормон тірокальцитонін. Він пригнічує остеокласти, стимулює відкладання кальцію в кістці і сприяє зниженню рівня кальцію в плазмі крові. Крім іона кальцію, гормони шлунково-кишечного тракту (гастрин і близькі йому за структурою) можуть стимулювати секрецію тірокальцитоніну.

Велике фізіологічне значення кальцію, різноманіття чинників регуляції його рівня визначають існування чисельності причин, станів, при яких клінічно виявляється порушення гомеостазу кальцію (табл. 4).

Зміна загальної концентрації кальцію в сироватці крові може бути безсимптомною, якщо зберігається нормальний рівень іонізованого кальцію. Це спостерігається у випадку, коли змінюється кількість кальцію, пов'язаного з білками. Гіпокальциємія відзначається при концентрації кальцію нижче 4,5 мекв/л (9 мг%), а гіперкальциємія - вище 5,25 мекв/л.

Гіпо- і гіперкальциємія в клініці виявляється при різноманітних патологічних змінах ендокринних залоз, що беруть участь у регуляції рівня кальцію в крові (див. табл. 4). Зміни утримання кальцію в крові можуть залежати від порушення обміну в кістках, всмоктуванні в кишечнику або екскреції нирками. Навіть невеликі зміни концентрації кальцію в крові характеризуються дуже різноманітною симптоматикою, що дозволяє діагностувати гіпо- або гіперкальциємію і підтвердити це при лабораторному дослідженні. Слід зазначити, що найбільш характерними ознаками гіпокальциємії є тетанія, гіперрефлексія, порушення шкірних покровів, волосся, нігтів, поява катаракти, застійна серцева недостатність, які піддаються лікуванню солями кальцію. Проявами гіперкальциємії є м'язова слабість, гіпорефлексія. аритмія, атріовентрикулярна блокада, сильна спрага, поліурія, кальцифікація шкіри, кератопатія. Підвищення кальцію в плазмі крові приблизно до 17 мг% виявляється у вигляді гіперкальциємічного кризу.

Магній.У організмі людини утримується біля 25 г магнію, половина цієї кількості зосереджена в кістках, інший магній знаходиться в основному всередині клітин. Концентрація магнію в сироватці крові складає біля 2 мекв/л, при розрахунку на 1 л внутрішньоклітинної води його утримання в м'язах досягає 26 мекв. Велику роль грає магній як активатор багатьох внутрішньоклітинних ферментів. Значна частина магнію, як і кальцію, в сироватці крові і в клітині є зв'язаною. Частка ультрафільтруємого магнію в сироватці крові дорівнює 65-75%, звичайно біля 30% (0,6 мекв/л) пов'язані з білками. Розрахунки показують, що концентрація іонізованого магнію в сироватці крові дорівнює 1,28 мекв/л, а у виді комплексів з фосфатом, цитратом і іншими речовинами складає біля 0,20 мекв/л (Walser).

Хоча концентрація магнію в плазмі крові підтримується на строго постійному рівні, дотепер залишається неясним, які гуморальні чинники забезпечують гомеостаз магнію. Багато відомих гормонів при введенні в  надлишковій кількості в організм змінюють екскрецію магнію ниркою, але специфічні, регулюючі обмін магнію чинники, подібні описаним для натрію і кальцію, поки не встановлені.

Симптоми гіпомагніємії з'являються при зниженні його концентрації в плазмі нижче 1 мекв/л. Проте описані випадки, коли симптоми виявлялися при концентрації магнію 1,2 мекв/л і їх не було при концентрації 0,3 мекв/л. Це обумовлено значенням рівня в плазмі інших електролітів, що можуть пом'якшувати або посилювати явища, викликані гіпомагніємію.

Зміни з боку психіки виражаються в появі почуттів тривоги, розумової депресії або галюцинацій. Неврологічні порушення виявляються спазматичними м'язовими скороченнями, ознаками рефлексу Бабинського, тремором, атаксією, ністагмом, тетанією, парестезіями та ін. Виявляються зміни в стані серцево-судинної системи: тахікардія, гіпотензия, вазомоторні порушення, такі як холодні руки, неспецифічні зсуви на ЕКГ та ін.

Табл.2.5.  Зміни концентрації магнію в сироватці крові при деяких фізіологічних і патологічних станах

 

Гіпермагниємія

Гіпомагниемія

Ниркова недостатність Хвороба Кушинга Діабетичний ацидоз Кома при втраті води Введення антацидних препаратів, вміщаючих солі магнію, хворим із нирковою недостатністю

Порушення всмоктування в кишечнику (стеаторея, діарея при виразковому коліті і гастроентериті), втрата рідини через фістули Хронічний алкоголізм Сімейний канальцівий дефект з гіпомагніємією, гіпокаліємією і алкалозом Первинний гіперальдостеронізм Гіпертиреоз Надлишкова втрата ниркою магнію (нирковий канальцівий ацидоз, діабетичний ацидоз, гостра ниркова недостатність у поліуричній фазі) Введення ртутних діуретиків, хлористого амонію, тіазидових діуретиків Надлишкова лактація Цироз печінки Хронічний панкреатит Інтоксикація вітаміном D Лікування гіперкальціємії фосфатом, введенням сульфату натрію Гостра порфірія при неадекватній секреції АДГ Ідиопатична гіпомагніємія новонароджених із гіпокальціємією

 

Звертає на себе увагу можливість різноманітних сполучень у порушенні електролітного  балансу.  Гіпомагніємія може поєднуватися як із гіпокальціємією (при втраті надлишку рідини через шлунково-кишковий тракт), так і з гіперкальціємією (при гіперпаратиреозі, неоплазмі з метастазами в кісткі).

Важливо, що може не бути паралелізму між концентрацією магнію в плазмі крові і балансом магнію в організмі. Гіпомагніємія буває і при нормальному вмісті магнію, повній відсутності його дефіциту. Це обумовлено існуванням спеціальної системи регуляції магнію в позаклітинній рідині і крові і відносній незалежності цього показника від утримання магнію в кістках і всередині клітин.

Концентрація магнію в плазмі крові може зростати з 1,5 до 20 мекв/л. При підвищенні рівня магнію до 3-5 мекв/л спостерігається гіпотензивний ефект, можуть виникнути нудота, блювота, поява почуття жару і спраги. При концентрації магнію в плазмі 5-7 мекв/л розвивається сонливість, втрачаються глибокі сухожильні рефлекси. Зростання концентрації магнію до 10 мекв/л супроводжується пригніченням дихального центру, при концентрації 12-15 мекв/л наступає кома. Зупинка серця відбувається при концентрації магнію 15-20 мекв/л. На ЕКГ гіпермагніємія виявляється подовженням інтервалу QT, атріовентрикулярним блоком різного ступеню. При ін'єкції солей магнію здоровій людині відзначаються синусова брадикардія, подовження інтервалу PR, підвищується чутливість до стимулів із боку блукаючого нерва.

Внутрішньовенне введення солей магнію може призводити до периферичних м'язових паралічів внаслідок курареподібного ефекту магнію, обумовленого зменшеним звільненням ацетилхоліну в синапсі. Дані про різноманітні фізіологічні і патологічні стани, при яких спостерігається зміна магнію в сироватці крові, приведені в табл. 5.

ГЛАВА 3

Клітинні механізми дії діуретиків

Сечогінні засоби грають важливу роль у терапії набряку, лікуванні гіпертензії, у корекції ряду порушень водно-сольового обміну. Незважаючи на очевидний прогрес фармакології діуретиків за останні роки, знання механізмів їх дії дуже обмежені. Успіх лікування нерідко залежить від емпіричного вибору діуретиків. Безсумнівно, що розробка раціональної схеми комбінації діуретиків і показань до їхнього застосування повинна будуватися на з'ясуванні механізму дії діуретиків і знанні особливостей функції нирки та систем її регуляції при даному захворюванні. У зв'язку з цією проблемою, нами будуть розглянуті сучасні уявлення про клітинну дію діуретиків. У даній главі згруповані діуретики не по їх приналежності до того або іншого класу хімічних сполук, а по впливу на окремі ланки системи водно-сольового гомеостазу і їх дії на транспорт іонів у нирковій клітині.

 Основні елементи системи реабсорбції натрію в нирковій клітині. Система водно-сольового гомеостазу включає аферентні рецепторні апарати, центральні інтегруючі механізми і ефектори, що реагують на відповідні стимули. Основною складовою цієї системи в людини є нирка. Розглядаючи функції нирки, необхідно враховувати стан її гемодинаміки, клубочків і канальців. Клітинна система реабсорбції натрію також включає ряд ланок (мал.1). У процесі реабсорбції натрій, що профільтрувався в клубочках, входить із просвіта канальця через апікальну плазматичну мембрану в клітину, проходить крізь неї та переноситься в інтерстиціальну рідину й у кров за допомогою «насосів», які знаходяться в латеральних і базальних плазматичних мембранах (мал.1). Надходження натрію в клітину через апікальну мембрану являє собою пасивний процес, він відбувається по електрохімічному градієнту без витрати енергії клітинного обміну, але потребує участі переносників або ферментів - «пермеаз», які полегшують проходження натрію через ліпідний бар'єр (або взаємодія з переносником).

Дослідження, проведені на біологічних моделях ниркових канальців - на шкірі і сечовому пухирі амфібій, показали, що натрій, який потрапив у клітину, надходить у «транспортний фонд» (pool). Транспортний фонд натрію складає лише частку загальної кількості натрію в клітині. Натрій проникає переважно через апікальну мембрану; його вміст значно змінюється під впливом гормонів і діуретиків. Транспортний фонд пов'язаний з ділянкою натрієвих насосів клітини.

В клітинах нефрона є декілька форм натрієвих насосів, одним з них є Na/K обмінний насос, також існує електрогенний насос, частина натрію всмоктується разом із хлором або з бікарбонатом. Транспорт натрію клітиною нефрона тісно пов'язаний із станом енергетичного апарата клітини і змінюється під впливом гормонів (альдостерон, натрійуретичний гормон і ін.) і нервових стимулів. Як буде показано нижче, салуретики можуть бути розділені на групи в залежності від їх впливу на окремі ланки системи транспорту натрію.

 Натрієва проникність і її пригнічення.Серед сечогінних засобів є два препарати, що якісно відрізняються по місцю дії на клітину від інших діуретиків. Це похідні піразінаміду - амілорид і аміноптеридин - тріамтерен. Обидва препарати пригнічують транспорт натрію при додаванні до розчину з боку апікальної мембрани клітини, а не з базальної сторони, зверненої до міжклітинної рідини. Їх дія починається дуже швидко (через десятки секунд), воно зворотньо. У результаті взаємодії амілориду або тріамтерену з якимось компонентом мембрани (по гіпотезі Crabbe, із натрієвою пермеазою), знижується натрієва проникність мембрани, зростає опір тільки апікальної мембрани і зменшується надходження натрію в клітину. Ще протягом декількох хвилин насоси відкачують натрій із його транспортного фонду, який потім спустошується, і всмоктування натрію різко слабшає. Клинічно важлива властивість цих діуретиків - спроможність посилювати екскрецію натрію при незмінному або зменшеному виділенні калію, що відрізняє їх від інших сечогінних препаратів, яки викликають втрату калію. Спочатку припускали, що ці препарати є антагоністами альдостерону, але вони виявилися неефективними у адреналектомованих тварин.

Секреція калію клітинами дістального канальця - пасивний процес, вона не залежить від прямого іонного обміну на натрій, а обумовлена ступенем калієвої проникності апікальної мембрани і градіентом електричного потенціалу на цій мембрані. Для пояснення калійзберігаючої дії амілориду і тріамтерену були висловлені дві гіпотези. Відповідно до однієї з них, ці діуретики знижують не тільки натрієву, але і калієву проникність апікальної мембрани. По іншій гіпотезі основне значення надається інактивації натрієвої «пермеази», у результаті чого знижуються транспорт натрію, трансканальціва різниця потенціалів і тим самим погіршуються умови для секреції калію. Гіпотеза, відповідно до якої знижується калієва проникність, вважається недостатньо обгрунтованою. Амілорид утворений піразиновим кільцем з прикріпленою до нього гуанідінієвою групою. Відомо, що гідратований іон натрію за структурою p-електронів нагадує іон гуанідінію. Саме цією подібністю пояснюють відновлення гуанідінієм провідності м’якотних нервових волокон, які втратили збуджуваність при нестачі натрію. Гуанідіній не заміщує натрію в системі транспорту і не переноситься клітинами шкіри жаби, але він пригнічує натрієвий транспорт. Можливо, що саме подібність з іоном натрію угруповання в молекулах амілориду і тріамтерену забезпечує взаємодію їх із натрієвим переносником (або «пермеазой») і пригнічення реабсорбції натрію. Можливо амілорид і тріамтерен спричиняють побічний, а не прямий вплив на калієву проникність мембрани.

 Натрієві насоси, метаболізм ниркової клітини і дія діуретиків.Цей розділ є основним для розуміння механізму впливу більшості сечогінних препаратів. Вивчення дії діуретиків на ключові ферменти системи транспорту натрію й енергетичного обміну клітини показало, що вони впливають на ряд метаболічних процесів. Фуросемід знижує активність гексокінази, малат- і сукцинатдегідрогенази в мозковій речовині нирки, ацетазоламід інгібує карбоангідразу, що призводить до порушення реабсорбції бікарбонату Список можна було б продовжити, але в багатьох випадках це не дало б відповіді на основне питання - вплив на яку з ланок внутрішньоклітинного обміну визначає натрійуретичну дію препарату. Якщо для ацетазоламіду воно встановлено точно, то для ряду препаратів (фуросемід, етакринова кислота і деякі інші) знайдено так багато можливих точок дії в клітині, що вибрати з них головне поки важко.

Вище відзначалося, що в клітині є декілька форм натрієвих насосів. АТФ-аза, яка активується іонами натрію і калію, анізотропно локалізована в базальній мембрані ниркової клітини. Наявність натрію всередині клітини і калію поза нею активують цей фермент, який забезпечує перенос Na⁺ із клітини в позаклітинну рідину за рахунок енергії АТФ. Специфічним інгібітором цього насоса є серцеві глікозиди. Інший насос, що забезпечує реабсорбцію натрію з хлоридами, пригнічується етакриновою кислотою. Реабсорбція бікарбонатів пов'язана з участю карбоангідрази. Вивчення кінетики пригнічення натрій-транспортуючої системи зручно проводити на модельному препараті шкіри жаби, у котрої серцеві гликозиди цілком пригнічують активний транспорт натрію. У малих дозах (10^-8-10^-7 М) строфантин спочатку активує перенос натрію, а потім цілком блокує його. У великих дозах відразу починається пригнічення насоса. Можливо, молекулярна структура Na-К-АТФ-ази клітин шкіри жаби подібна наявної в міокарді, так як спостерігається кореляція між спроможністю глікозидів пригнічувати активний транспорт натрію в клітинах шкіри та їх токсичною дією при дослідження на котах. Найбільш ефективними інгібіторами натрієвого транспорту виявилися гликозиди, що мають групу С=О в 19-м положенні молекули (строфантин, строфантозид).

Ацетиліровання цукру глікозиду також підвищувало його ефективність (наприклад, ацетилдигітоксин і лантозид С були активніше дезацетилланатозиду С і дигітоксину), а відщіплення цукру призводило до різкого зниження спроможності пригнічувати натрієвий транспорт (оуабагенін у порівнянні з оуабаіном). Цукровий компонент забезпечує тісний зв'язок глікозиду з молекулою «насоса».

Експерименти свідчать про те, що подібно глікозидам, діуретики (етакринова кислота, гідрохлортіазид, альдактон) зменшують транспорт натрію клітинами шкіри жаби. Лише на початку їх дії і при малих дозах відзначається невелике збільшення переносу натрію. Дані про пригнічення діуретиками транспорту натрію клітинами шкіри жаби збігаються з результатами дослідів по з'ясовуванню дії на сечовий пухир жаби етакринової кислоти і пригніченюю мерказоліном транспорту натрію в шкірі жаби. У той же час ряд дослідників виявили збільшення короткозамкнутого струму в шкірі жаби під впливом гідрохлортіазиду, фуросеміду, саліргану і новуриту.

 Виникає питання, чи пов'язане пригнічення транспорту натрію більшістю діуретиків із інгібіруованням Na-К-АТФ-ази або в основі їх дії лежить інший механізм. Великий по обсягу аналіз літератури дозволяє припустити, що крім серцевих глікозидів, вплив інших агентів, які мають натрійуретичну дію (різні типи діуретиків), можливо, безпосередньо не пов'язані з рівнем активності Na-К-АТФ-ази в нирці.

Клінічні та експериментальні дослідження свідчать про вражаючі зміни у функції нирок, що відбуваються після ін'єкції фуросеміду. В умовах спонтанного діуреза протягом декількох хвилин у десятки разів збільшуються сечовиділення і екскреція натрію. Було проведено електронно-мікроскопічне дослідження нирки пацюка в момент найвищого діуреза після введення у вену фуросеміду. При цьому не вдалося виявити ніяких змін ультраструктури клітин проксимального і дистального канальців. У досвідах спостерігалося лише виражене розширення просвітків дистальних відділів нефрона, обумовлене збільшенням обсягу екскретуємої рідини. Це дуже суттєві факти, вони свідчать про те, що навіть найбільш ефективний діуретик «м'яко» діє на клітину, не викликаючи видимих порушень її структури. Ці дані добре узгоджуються з результатами досліджень Fulgraff і соавт., які виявили, що при введенні фуросеміду не змінюється споживання кисню ниркою і різко зростає гідростатичний тиск всередині канальців (особливо в дистальному сегменті нефрона). У нирці споживання кисню в основному обумовлене енерготратами на реабсорбцію натрію. Тому зберігання стабільного рівня артеріовенозної різниці по кисню при дії фуросеміду, а також відсутність змін ультраструктури мітохондрій клітин проксимального і дистального канальців повинні свідчити про те, що фуросемід не пригнічує енергетичний обмін в клітині нефрона. Для пояснення виняткової натрійуретичної ефективностіфуросеміду і ряду салуретиків, таких, як тіазиди, бринальдикс і ін. розглянемо суть основних гіпотез.

1. Фуросемід збільшує натрієву проникність базальної плазматичної мембрани, зростає пасивний потік натрію в клітину з навколо канальцівої рідини і, хоча загальна кількість транспортуємого натрію (і пов'язаного з ним споживання кисню) не змінюється, інтенсивність реабсорбції натрію з канальця  зменшується.

2. Альтернативна можливість - збільшення салуретиком внутрішнього опору клітинних мембран, що обумовлює зростання енергетичних витрат на перенос натрію. Оскільки споживання кисню не змінюється при дії фуросеміду і деяких інших діуретиків, реабсорбція натрію зменшується.

3. Первинно салуретики впливають на мембрани, порушуючи їх взаємозв'язок з енергетичними системами клітини. Так, етакриновая кислота інгібірує стимуляцію мембранами дихання мітохондрій нирки. Інакше кажучи, клітинна дія ряду діуретиків може грунтуватися на роз'єднанні окисного метаболізму з системами транспорту іонів.

Цей розділ дозволяє оцінити сучасний стан проблеми, великі труднощі в її розробці і, безсумнівно, найважливіше клінічне і теоретичне значення даних, за допомогою яких будуть визначені місце і механізм внутрішньоклітинного впливу сечогінних препаратів.

 Вплив діуретиків на реабсорбцію і секрецію іонів нирковою клітиною.Для лікування порушень водно-сольового обміну необхідні препарати двох типів: при нормальному складі позаклітинної рідини і збільшенні тільки її обсягу - препарати, що забезпечують екскрецію ниркою великих кількостей сечі такого ж складу, як ця рідина, а у випадку збільшення концентрації одного з іонів - препарати, що посилюють виведення ниркою лише даної речовини. Серед сечогінних засобів є препарати, у тій або іншій формі відповідні цим ідеальним типам діуретиків. Найважливіше питання, пов'язаний із цією проблемою, полягає в слідуючому: чи зменшують найбільш ефективні діуретики реабсорбцію всіх іонів або вони вибірково впливають на транспорт натрію як основного катіону ультрафільтрату, а виділення інших катіонів залежить від ступеня суміщення їх транспорту з переносом натрію.

 Аналіз даних, одержаних при введенні діуретиків людині і ссавцям, є складним, тому що їх нефрон складається з великого числа різних відділів. Крім того, вони мають високий рівень проксимальної реабсорбції і систему осмотичного концентрування сечі. Були проведені дослідження не тільки на людині і вищих тваринах, але й на нижчих хребцевих. Введення жабі бринальдиксу в умовах водного діурезу не викликало зміни сечовиділення і клубочкової фільтрації, при цьому значно підвищувалася концентрація натрію і калію в сечі, виділення кальцію і магнію не змінювалося. У нирці жаби може секретуватися тільки калій, у морських риб клітини нефрона спроможні також до секреції кальцію і магнію. Виявилося, що магній секретується в просвіт канальца в обмін на реабсорбуємі іони натрію. У цих риб після ін'єкції бринальдиксу, фуросеміду, етакринової кислоти, концентрація натрію в сечі зростає, а магнію на відповідну величину знижується. Тобто, у випадку сполученого транспорту припиняється секреція іона (наприклад, магнію), перенос якого в просвіт канальца залежить від реабсорбції натрію. У тому випадку, коли відбувається незалежна реабсорбція катіонів, зменшується головним чином і всмоктування натрію, а вплив сечогінного препарату на виділення інших катіонов виявляється в незначній мірі.

Цей висновок підходить для випадків використання сечогінних засобів, коли не має різкої зміни об’єму видяляємої сечі, тобто при проведенні дослідів на нижчих хребцевих, у яких невисокий рівень проксимальної реабсорбції чи у вищих тварин і людини під час водного діуреза. У звичайних випадках клінічного застосування діуретиків (фуросемід, етакринова кислота) збільшується екскреція всіх катіонів і особливо натрію.

 Як приклад сечогінного препарату з частково вибірковим впливом на виділення одного з іонів, крім дії на реабсорбцію натрію, розглянемо діуретик трифлоцин. При введенні per os людині 1г трифлоцину в умовах підтримуваного водного діуреза екскреція натрію, що профільтрувався в клубочках, збільшувалася з 1,6 до 12 %, в той час як екскретуєма фракція фосфатів навіть декілька зменшилася. Такі діуретики, як ацетазоламід, фуросемід мають значну фосфатуричну дію. Хоча існуючі салуретики впливають переважно на транспорт натрію, можна думати, що будуть знайдені агенти з вибірковим впливом на систему реабсорбції - окремих іонів.

 Дія діуретиків на систему регуляції реабсорбції натрію. Рівень екскреції натрію ниркою залежить від впливу на неї ряду гуморальних чинників (альдостерон, який збільшує реабсорбцію натрію; натрійуретичний гормон, який зменшує зворотнє всмоктування натрію та ін.). Альдостерон проникає в ядро клітин канальців, де зв'язується із специфічними білками, спорідненими до мінералокортикоїдів. Це призводить до активації за участю ДНК синтезу інформаційної РНК (мал.1). В рибосомах клітин проксимального і дистального відділів канальців під впливом і-РНК відбувається новоутворення білків, що реалізують дію альдостерону на реабсорбцію натрію. Діуретики типу спіролактону є конкурентними інгібіторами альдостерону, вони блокують перший етап цього процесу - зв'язування альдостерону з ядерним хроматином. Проте досліди на мембрані шкіри жаби показують, що альдактон і спіролактон не тільки запобігають дії альдостерону, але і пригнічують транспорт натрію при відсутності його в розчині. Це може бути пов'язане з усуненням впливу альдостерону, який раніше надійшов у клітину, або з дією спіролактонів, коли вони додаються в значних концентраціях, на процес транспорту натрію.

Метілксантини є іншою групою сечогінних препаратів, дія яких частково пов'язана із зміною клітинної реакції на гормони і медіатори. Зміна реабсорбції натрію клітиною канальця регулюється принаймні двома шляхами: один із них - синтез білків de novo, інший - утворення при дії ряду гормонів із АТФ під впливом аденілциклази 3', 5'-АМФ. Ця речовина є внутрішньоклітинним посередником, що втягується в зміну проникності мембран для натрію або води. 3',5'-АМФ інактивується всередині клітини ферментом фосфодіестеразою. Діметілксантини (теофілін і ін.) інгібують цей фермент, в їх присутності перетворення 3',5'-АМФ у фізіологічно інертний АМФ сповільнюється, гормони і медіатори (катехоламіни) діють довше.

 Збільшення екскреції натрію ниркою спостерігається під впливом досить високих доз гормонів нейрогіпофіза і натрійуретичного гормону, також поліпептиду. Поліпептиди нейрогіпофіза збільшують утворення 3',5'-АМФ; у дослідах на мембранах шкіри і сечового пухиря амфібій, на ниркових канальцях вдається відтворити дію вазопресину (антидіуретичного гормону) за допомогою 3',5'-АМФ, а теофілін потенціює вплив антідіуретичного гормону. На фоні високого рівня ендогенного антидіуретичного гормону в людини при помірній дегідратації внутрішньом’язоваін'єкція діафіліну посилювала екскрецію натрію і збільшувала реабсорбцію осмотично вільної води ниркою. У хворих нецукровим діабетом, позбавлених антидіуретичного гормону, при підвищеномурівні водного діуреза діафілін не впливав на екскрецію води і натрію ниркою. При введенні діафіліну у вену спостерігаються інші результати - збільшується клубочкова фільтрація, він починає впливати на проксимальну реабсорбцію. Характер дії теофіліну, як і інших діуретиків, і навіть локалізація їх ефекту в нефроні часто залежать від засобу введення. Можливо, це пояснюється також тим, у якій концентрації і з якою швидкістю ця речовина надходить у клітину. У дуже наочній формі це виявляється в дії теофіліну на клітини сечового пухиря і шкіри жаби - у малих дозах він не впливає на проникність для води і транспорт натрію, однак при додаванні разом з антидіуретичним гормоном він у декілька разів посилює його дію на ці процеси. У великих дозах теофілін імітує вплив антидіуретичного гормону. Потенцювання натрійуретичної дії пітуітрину теофиліном виявляється й у дослідах на собаці. Це обумовлено тим, що неповне інгібування фосфодіестерази при застосуванні теофіліну в малих дозах забезпечує руйнацію цим ферментом невеликих кількостей 3',5'-АМФ, що утворяться в клітині в процесі обміну. Коли на клітину діє антидіуретичний гормон, у ній швидко накопичується 3'5'-АМФ, часткове пригнічення ферменту, який розщеплює цю речовину, обумовлює потенцювання ефекту антидіуретичного гормону. У великих концентраціях теофілін інгібує руйнацію і ендогенно утвореного 3',5'-АМФ, тим самим відтворюється дія антидіуретичного гормону без його додавання.

Такі речовини - алкілпохідні імідазолдікарбонової кислоти (етефіл і етімізол, так звані антифеїни) - виражено впливають на екскрецію води і натрію ниркою. У дослідах на мембрані сечового пухиря жаби було показано, що етефіл знижує реакцію клітин на антидіуретичний гормон і тим самим зменшує проникність для води і пригнічує транспорт натрію. Таким чином, вишукування речовин, які впливають на окремі ланки внутрішньоклітинних процесів, що знаходяться під впливом гормонів, є перспективним для лікування набряків, обумовлених зміною гормонального статусу.

 Вплив діуретиків на осмотичну проникливість і дію антидіуретичного гормону.Вишукування речовин, спроможних збільшувати екскрецію води ниркою при відносно невеликій втраті натрію, має безсумнівне значення для лікування гіпонатріємічних станів: посилення водного діуреза призвело б до нормалізації осмотичної концентрації й вмісту натрію в крові. На жаль, такого роду ефективних препаратів поки немає.

Аналізуючи дані літератури про осмотичну концентрацію сечі при застосуванні діуретиків, була звернута увага на те, що після введення етакринової кислоти сеча стає декілька гіпотонічніше за кров. Введення різних сечогінних препаратів, включаючи осмотичні діуретики, викликає зниження осмотичної концентрації сечі в порівнянні з вихідної, але вона завжди залишається гіпертонічніше плазми крові. Можна було припустити, що етакринова кислота пригнічує реакцію клітин на антидіуретичний гормон. Були поставлені досліди на стінці сечового пухиря жаби, який реагує на антидіуретичний гормон, як і нирковий каналець, але експерименти можна проводити in vitro, якщо немає порушень гемодинаміки, зміни гормонального статусу і т.п.

 Досліди показали, що серед великої групи сечогінних препаратів (альдактон, фуросемід, меркузал, гідрохлортіазид, ацетазоламід, клопамід, тріампур, етакринова кислота, діафілін) тільки етакринова кислота і меркузал знижували реакцію на введення 0,5 мед/мл антидіуретичесного гормону. Ці діуретики діють на одну з ланок внутрішньоклітинної системи, яка забезпечує збільшення проникності для води при додаванні антидіуретичного гормону. Застосування більш високих концентрацій пітуітрина (5 мед/мл) призводило до зниження інгубуючої дії етакринової кислоти .

Дуже перспективним може бути пошук діуретиків принципово іншого типу, чим існуючі, не салуретиків, а речовин, які посилюють екскрецію води. Інгібітори гіалуронідази за гіпотезою А.Г.Гінецинського, є головним чинником у дії антидіуретичного гормону. Оскільки в цілому реакція клітини на цей гормон складається з ряду реакцій, можна впливати на них і регулювати осмотичну проникність. Речовини, які діють таким чином, були знайдені серед третичних похідних фенотіазіну і діфенілуксусної кислоти. В їх присутності антидіуретичний гормон не збільшував проникності для води; деякі з них надавали виражену діуретичну дію. Нарешті, можливо застосування речовин, що пригнічують секрецію антидіуретичного гормону. Все сказане дозволяє зробити висновок, що речовини, які діють на стан осмотичної проникності канальцівої стінки і реактивність її клітин стосовно антидіуретичного гормону були б корисні при лікуванні гіпонатріємічних станів і набряків із зниженим вмістом натрію в плазмі крові і в позаклітинній рідині.

 Осмотичні діуретики.Механізм сечогінної дії препаратів цієї групи пояснюють підвищенням концентрації в просвіті канальців нереабсорбуємих речовин. Виявилося, проте, що це найважливіший, але не єдиний чинник, який визначає діяльність нирки при осмотерапії. Велике значення мають зміни внутрішньониркової гемодинаміки, збільшення фільтрації до нормальних розмірів, вимивання натрію і сечовини з мозкової речовини нирки і тим самим зниження кортикомедулярного градієнту.

Клітинні механізми впливу осмодіуретиків звичайно не враховувалися. Введення маніту в кров супроводжується підвищенням її осмотичної концентрації. Досліди на шкірі жаби показали, що маніт, сечовина, поліетіленгліколь-400 і інші осмотично активні речовини пригнічують активний транспорт натрію і зменшують споживання кисню клітиною. При введенні осмотичних діуретиків різко збільшується обсяг позаклітинної рідини, причому введення розчину маніту сприяє зниженню концентрації натрію в плазмі крові, а сечовина не викликає цього ефекту, незважаючи на розведення крові. Це обумовлено прямою дією сечовини на міжклітинну речовину, зменшенням його розмірів і надходженням води з натрієм у позаклітинну рідину і судинне русло.

 Відомо, що збільшення внутрішньосудинного об’ємусупроводжується секрецією натрійуретичного гормону, зменшенням виділення альдостерону. Всі ці чинники можуть впливати на реабсорбцію натрію при осмотичному діурезі. Було доведено значення регуляторних впливів на натрійуретичну дію маніту і сечовини. Першій групі із 22-х хворих із пухлинами головного мозку вводили маніт, який первинно впливав на гіпоталамус, і порівнювали з 22 хворими (друга група), у яких пухлина розташовувалася на віддаленні від гіпоталамуса. Встановлено, що, незважаючи на однакову швидкість виведення маніту (1848±323 і 1621±244 мкмоль/хв), приріст натрійурезу у хворих першої групи склав у середньому 449 мкекв/хв, в другій групі - 105 мкекв/хв (р<0,01). Ці дані дуже показові: незважаючи на провідне значення фізико-хімічних механізмів у дії осмотичних діуретиків, для їх ефективності важливим є і стан нейро-гуморальних механізмів регуляції функції нирок.

 Клінічне застосування сечовини і маніту пов'язано з вливанням у судинне русло до 500 мл рідини, що, безсумнівно, є додатковим навантаженням для серцево-судинної системи.

Нарешті, осмотичні діуретики викликають інтерес у випадках необхідності швидко вивести надлишок рідини з організму, тому що, принципово відрізняючись за механізмом дії від інших груп діуретиків, вони можуть ефективно комбінуватися з ними. Так, поєднання осмотичного діуретику з фуросемідом призвело до збільшення діуреза в пацюка в 700 разів у порівнянні з вихідним. У цей момент екскретувалось 76% об’ємупрофільтрованої рідини. За годину кількість виділеної рідини досягла 6% ваги тіла.

 Стан клубочкової фільтрації при дії діуретиків.Ця проблема розглядається тільки в зв'язку з її значенням для розуміння механізму дії діуретиків. Дослідження на людях в умовах підтримуваного водного діуреза показали, що рівень клубочкової фільтрації статистично значимо не змінюється. Проте результати цих досліджень не можуть бути доказом того, що в умовах спонтанного діуреза в клініці сечогінна дія діуретиків не пов'язана із збільшенням клубочкової фільтрації. Співставляючи рівень фільтрації при різних функціональних станах нирки у тварин і результати клінічних досліджень, можна прийти до висновку, що при введенні фуросеміду, осмотичних діуретиків і ряду інших сечогінних препаратів клубочкова фільтрація, рівень якої був знижений у період спонтанного діуреза, нормалізується, зростає до стандартних розмірів, характерних для стана водного діуреза.

Збільшення клубочкової фільтрації в пацюків після іведення фуросеміду або осмотичного діуретика супроводжувалася зміною ультраструктури фільтруючої мембрани клубочка. Електронномікроскопічне дослідження показало, що зміна стосується тільки центрального прошарку базальної мембрани клубочка, ширина якого збільшувалася з 1105±57 до 1914±143 А після введення осмотичного діуретика і до 2084±310 А в дослідах з ін'єкцією фуросеміду. Наведені експериментальні дані про збільшення фільтрації після введення діуретиків на фоні спонтанного діуреза узгоджуються зі спостереженнями над хворими із серцевою недостатністю.

Локалізація дії діуретиків у нефроні.Дані літератури про місце пригнічення реабсорбції натрію в нефроні суперечливі. Це пояснюється застосуванням різних методичних прийомів (мікропункція, метод зупиненого сечовиділення, вивчення динаміки С_Н2Она фоні водного діуреза й ін.) і різноманітними засобами введення препаратів. Дані літератури дозволяють вважати, що різні діуретики мають широкий спектр дії, зменшуючи реабсорбцію натрію в різних відділах нефрона. Так, фуросемід і етакринова кислота при введенні у вену впливають на реабсорбцію натрію в проксимальному і дистальному сегментах нефрона. При більш повільному надходженні цих препаратів у кров в умовах прийому per os фуросемід діє тільки в проксимальному сегменті нефрона, а етакринова кислота - у дистальному.

З точки зори клітинної дії діуретиків, питання про локалізацію їх ефекту має дуже істотне значення. У клітинах проксимального сегмента є спеціалізовані системи секреції органічних кислот і основ. Діуретики відносяться до цих груп речовин і активно секретуються клітинами проксимального канальця. У процесі секреції вони, очевидно, накопичуються в клітині в більшій концентрації, чим розчинені в крові, і внаслідок цього діють більш ефективно. У дистальному канальці клітини не мають біохімічних систем для транспорту органічних кислот, мембрана звичайних клітин малопроникна для цих речовин. У зв'язку з цим виникає питання, як же проникають у клітину дистального канальця діуретики, більшість із яких, безсумнівно, впливає на реабсорбцію іонів у дистальномі канальці? Фуросемід є кислотою з рН 3,6-3,9, а етакринова кислота має рН 3,5. отже, обидві речовини дисоційовані при фізіологічному значенні рН крові. У такому стані їх проникнення через мембрани без спеціальних переносників дуже незначне, можливо, цим пояснюється менша ефективність діуретиков на шкірі жаби в порівнянні з ниркою. Тому аналіз механізму їх проникнення всередину клітини дистального канальця є дуже актуальним.

Розглядаючи проблему локалізації дії діуретиків, варто торкнутися питання про те, на яку з мембран клітини вони впливають. При спробі експериментального рішення цього питання виходили з таких передумов. Транспорт натрію сполучений із переносом ряду іонів і органічних речовин, зокрема парааміногіпурату (ПАГ). Якщо замінити ПАГ органічною кислотою, спроможної до флюоресценції (що дозволило б бачити її переміщення в клітину і із неї in vivo), то при дії діуретиків можна було спробувати визначити, чи зміниться під впливом діуретику транспорт барвника і на якій із мембран. Досліди показали, що флюоресцеїн інтенсивно секретується клітинами проксимального канальця нефрона жаби як in vivo, так і в дослідах на ізольованій нирці. Методом контактної мікроскопії вдалося встановити, що фуросемід, етакринова кислота і бринальдикс цілком припиняють секрецію флюоресцеїну в просвіт проксимального канальця, у той же час інтенсивність флюоресценції в клітині не знижується. Це означає, що перераховані діуретики впливають в ділянці апікальної мембрани ниркової клітини. В даний час не можна остаточно вирішити питання, чи пов'язано це з локусом конкурентних відношень флюоресцеїну і діуретиків як органічних кислот або тут же знаходиться ключове місце їх впливу і на натрійтранспортуючу систему.

Визначення точної локалізації дії препаратів утруднено в зв'язку з тим, що при слабкій дії на клітину проксимального канальця надлишок натрію реабсорбується клітинами висхідного відділу петлі і виявляється лише вплив препарату на дистальний сегмент нефрона. Сучасні салуретики відносяться до різних груп хімічних сполук, це обумовлює їх вплив на різноманітні ланки системи переносу натрію (див. мал. 1). У цьому розділі ми не торкалися таких найважливіших аспектів проблеми клітинної дії діуретиків, як проблема поєднання салуретиків і проблема рефрактерності. Наявність не однієї, а декількох форм натрієвих насосів, існування в клітині ряду систем переносу і паралельних шляхів енергетичного забезпечення дозволяють в разі потреби компенсаторно посилювати роботу одних систем при пригніченні інших.

Детальне з'ясовування клітинних механізмів дії діуретиків, уточнення біохімічних реакцій, плин яких вони змінюють, дозволять із цього погляду підійти до підбору комбінацій сечогінних засобів, призначенню найбільш ефективних препаратів, визначити локалізацію дії препарату в нефроні, тривалість їх ефекту і причини спостерігаємих побічних явищ.

ГЛАВА 4

 ФІЗІОЛОГІЧНІ ПІДХОДИ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ДІУРЕТИКІВДЛЯ ЛІКУВАННЯ І ДІАГНОСТИКИ

Діуретики знаходять все більш широке застосування в клінічній практиці. Крім традиційного використання їх у клініці внутрішніх хвороб для лікування набрякових станів, вони стали компонентом медикаментозної терапії артеріальної гіпертензії, набряку головного мозку, внутрішньоочній гіпертензії та ін. Все частіше замість термінів «сечогінні препарати» або «діуретики» користуються терміном «салуретики». Він більш точно відбиває суть дії багатьох сучасних препаратів цієї хімічно дуже різнорідної групи речовин, звичайно зменшуючих реабсорбцію іонів у ниркових канальцях і тим самим збільшуючих екскрецію солей і води ниркою.

В останні роки відбулися настільки істотні зміни в розумінні механізму дії багатьох сечогінних, особливо найбільш сильно діючих, таких, як фуросемід (лазикс) і етакринова кислота (едекрин, урегіт), що знання фізіологічних основ впливу цих препаратів на нирку стає неодмінною умовою їхнього раціонального застосування в клініці.

У цьому розділі проаналізовані уявлення про механізми дії різноманітних типів сучасних діуретиків і розглянутий ряд аспектів цієї проблеми, яка має клінічне значення.

Аксіомою стало положення про тісний зв'язок структури і функції. Відмінності ультраструктури кожного з відділів нефрона і збірних трубок відбивають їх біохімічні і функціональні особливості і, що дуже суттєво, в різних відділах домінують різні механізми транспорту, інгібіруємі відповідними фармакологічними препаратами. Ми зосередили увагу тільки на основних механізмах, що визначають клінічну ефективність обговорюваних препаратів. Розходження клітинних механізмів дії діуретиків, неоднакова локалізація їх ефекту в нефроні дають нові можливості для застосування цих речовин і з метою діагностики ступеня і характеру ураження мембранних систем ниркових клітин окремих сегментів нефрона при різноманітних нозологічних формах захворювань. Знання клітинних механізмів дії діуретиків дозволяє розробити основи раціонального підбору оптимальних сполучень препаратів, які дають бажаний по силі сечогінний ефект і викликаючих найменші зсуви в іонному складі рідин внутрішнього середовища.

Робіт, присвячених локалізації дії діуретиків у нефроні, багато, вони виконані за допомогою різноманітних методичних прийомів, а в експерименті часто з застосуванням надмірно великих доз препаратів. Це могло викликати реакцію клітин і тих відділів нефрона, які в реальних клінічних умовах не вносять істотного внеску в натрійурез і діурез. Тому на відміну від інших робіт, де розглядаються можливі засоби і місця дії діуретиків, у цьому розділі мова йтиме про головне, визначаюче місце дії діуретиків. В основі приведеної класифікації лежать два  фактори - місце дії в нефроні і механізм клітинного ефекту діуретику. Можливість такого підходу обумовлена тим, що новітні дослідження роботи клітин нефрона свідчать про суттєві відмінності іонтранспортуючих систем і їх регуляції в кожному з морфологічно виділених відділів нефрона.

Клубочок.Збільшення клубочкової фільтрації може грати суттєву роль у нормалізації функції нирки. Важливе значення препаратів, які посилюють клубочкову фільтрацію, полягає в тому, що в сполученні з інгібіторами канальцівого транспорту вони можуть забезпечувати інтенсивний діурез і натрійурез. Серед речовин, що збільшують нирковий кровоток і клубочкову фільтрацію, варто назвати ксантинові похідні - теофілін і амінофілін (мал. 1). Серцеві глікозиди, покращуючи загальну гемодинаміку, також сприяють посиленню клубочкової фільтрації. Збільшення зниженого об’ємуфільтрації спостерігається на деяких стадіях застосування сечогінних інших груп (осмотичних діуретиків, фуросеміду), але цей ефект є вторинним в картині їх дії.

Проксимальний сегмент (каналець) нефрона. У цьому канальці всмоктується до 60% профільтрованих солей і води. Реабсорбція рідини визначається активним транспортом натрію з органічними компонентами фільтрату, реабсорбцією гідрокарбонату та ін. Активний транспорт натрію пригнічується серцевими глікозидами, які є специфічними інгібіторами Na, К-АТФ-ази. Проте в терапевтичних концентраціях ці речовини не викликають значного збільшення натрійурезу через малий ступінь пригнічення транспорту в ниркових канальцях. Велике значення в пригніченні проксимальної реабсорбції мають інгібітори карбоангідрази (ацетазоламід, діамокс, діакарб, фонурит). Ці діуретики зменшують всмоктування гідрокарбонату; гідрокарбона, який не всмоктався, надходить у наступні відділи нефрона, що й обумовлює збільшення сечовиділення. У нормальних умовах реабсорбція гідрокарбонату натрію через малопрониклу для хлору стінку звитого проксимального канальця викликає збільшення концентрації хлору в просвіті нефрона. Це сприяє реабсорбції хлору і натрію в прямому відділі проксимального канальця. Після введення інгібіторів карбоангідрази концентрація хлору не зростає в просвітку, що не створює передумов для всмоктування хлору по градієнту в прямому відділі проксимального канальця, і великі кількості гідрокарбонату, хлору і натрію надходять у наступні відділи нефрона.

Одними з найбільш ефективних діуретиків, які діють у проксимальному канальці, є осмотичні діуретики (манітол, уроглюк). У цьому відділі нефрона натрій всмоктується проти невеликого градієнту. Коли в просвіток канальця з клубочка надходять осмотичні діуретики, вони розводять солі натрію, швидше знижується концентрація натрію до граничного рівня і припиняється його всмоктування. Це сприяє надходженню великих об’єміврідини і солей у наступні відділи нефрона. У механізмі дії осмотичних діуретиків суттєве значення має також збільшення ниркового плазмотока і зменшення вмісту солей і сечовини в мозковій речовині нирки, що знижує реабсорбцію води в збірних трубках.

Товстий висхідний відділ петлі Генле.Донедавна вважалося, що визначальним чинником всмоктування профільтрованих солей натрію і води є натрієвий насос. Виявилося, що в товстій висхідній частині петлі Генле здійснюється активний транспорт не натрію, а хлору, хоча не виключається наявність і натрієвого насосу у клітинах цих канальців. У цьому сегменті нефрона реабсорбується до 25% профільтрованих солей, причому іони хлору всмоктуються проти електрохімічного градієнту, а натрій лише пасивно йде за хлором.

Клініцисти неодноразово відзначали, що після введення фуросеміду в сечі виявляється відносний надлишок хлору в порівнянні з іншими іонами. Це звичайно пояснювали пригніченням реабсорбції натрію і посиленої секреції калію. Нові дані дозволяють із принципово інших позицій підійти до розшифровування механізму дії самих потужних сечогінних – фуросеміду і етакринової кислоти.

У дослідах на зрізах нирок і на біологічних мембранах епітеліальних прошарків, функціонально схожих на ниркові канальці, було показано, що етакринова кислота пригнічує транспорт натрію, але в концентраціях, що значно перевершують ті, що діють на нирку в організмі. Фуросемід навіть у дуже високих дозах не впливав на активний транспорт натрію. Довгий час у різних лабораторіях шукали підходи до з'ясовування механізму салуретичної дії цих препаратів і, нарешті, майже одночасно різними авторами був знайдений ключ до рішення цієї задачі. Виявилося, що фуросемід діє не з боку судинного русла, а з просвітку канальця, пригнічуючи активний транспорт хлору (не натрію) і знижуючи тим самим потенціал стінки канальців висхідного відділу петлі Генле. У дослідах на епітеліальних прошарках також було показано, що фуросемід діє саме на транспорт хлору, зменшуючи хлорну проникність - спроможність апікальної сторони клітинної мембрани пропускати цей іон.

Співставляючи наявні дані, можна сформулювати суть клітинної дії фуросеміду і етакринової кислоти. Всі ці речовини зв'язуються з білками в плазмі, і тому їхнє надходження в просвіток нефрона обумовлено не стільки фільтрацією в клубочках, скільки секрецією клітинами проксимального канальця. Ці речовини з струмом канальцівої рідини рухаються у висхідні відділи петлі Генле, де вони впливають на систему транспорту хлору, локалізовану в мембрані клітини, зверненої в просвіток канальця. Хлор перестає всмоктуватися, а через це слідом за ним не реабсорбується натрій і вода, що викликає значний салурез і діурез.

Суттєво, що хлоруретична дія виражена в 100 разів сильніше в комплексі етакринової кислоти з цистеїном, чим у вільної етакринової кислоти. Можливо, утворення такого комплексу запобігає токсичній дії етакринової кислоти в організмі і посилює здатність цієї сполуки впливати на виділення хлору.

Необхідно відзначити, що, хоча основним механізмом дії фуросеміду і етакринової кислоти є пригнічення реабсорбції хлору, при дії цих препаратів зменшується накопичення осмотично активних речовин у мозковій речовині нирки, а збільшення притоку натрію і хлору до дистальних сегментів нефрона сприяє підвищенню калійурезу.

Сульфонамідні діуретики (тіазидові і нетіазидові) в основному діють на клітини кортикальної частини товстого висхідного відділу петлі Генле. Неможливо виключити і їх впливу на проксимальний каналець. Механізм клітинної дії цих діуретиків до кінця не встановлений.

 Дистальний звитий каналецьхарактеризується активним електрогенним транспортом натрію й активною реабсорбцією калію при його дефіциті в організмі. Через звернену в просвіток канальця (люменальну) мембрану клітини відбувається пасивна секреція калію, що визначає рівень його екскреції із сечею. Секреція калію залежить від градієнту потенціалу на люменальній мембрані: чим більше електронегативність просвіту стосовно внутрішньоклітинного вмісту, тим кращі умови для секреції калію. Серед інших чинників, що визначають секрецію калію, варто згадати проникність для калію люменальної мембрани концентрацію внутрішньоклітинного калію і рН цитоплазми, швидкість надходження рідини по канальцю й утримання в ній натрію.

Серед існуючих сечогінних є два препарати, що зменшують натрієву проникність люменальної мембрани, - амілорид і тріамтерен. Ці речовини діють із просвітку канальця, вони мають велику спорідненість до каналів натрієвої проникності, закривають їх, не проходять у клітину самі, але і перешкоджають надходженню в її натрію. Тому що позитивний заряд іона натрію не ввійшов у клітину, він залишається в просвітку і на люменальній мембрані не зростає електронегативність - головний чинник секреції калію. Таким чином, ці препарати зменшують реабсорбцію натрію в дистальному звитому канальці і перешкоджають секреції калію. Тому що в цьому канальці всмоктується порівняно мало натрію, розмір їхн натрійуретичного ефекту незначний; але ці препарати варто застосовувати в сполученні з іншими сечогінними засобами для усунення таких несприятливих проявів дії сильних діуретиків, як втрата надлишкових кількостей калію із сечею.

 Збірні трубки.Нові дані свідчать про те, що основним місцем дії альдостерону в нирці є збірні трубки. Суть клітинної дії конкурентних антагоністів альдостерону, таких, як альдактон (верошпірон), полягає в тому, що вони перешкоджають зв'язуванню альдостерону з білковим рецептором у клітині і тим самим зменшують реабсорбцію натрію і секрецію калію, що стимулюються мінералокортикоїдами. У цьому ж відділі діють тріамтерен і амілорид.

Збірні трубки є і місцем дії антидіуретичного гормону (АДГ), який збільшує їх проникність для води. Етакринова кислота є антагоністом АДГ, вона послабляють його дію, у результаті чого зростає виділення води ниркою.

При різноманітних патологічних станах нирки або систем її регуляції можуть бути виявлені особливості порушення транспортних функцій того або іншого відділу нефрона. Ці порушення можуть бути двоякого роду: або пов'язаними з ураженням транспортної системи і тоді зникне субстрат дії діуретику, стане недоцільним його застосування, або, навпроти, система буде гіпертрофована, її функція різко напружена і відносна ефективність діуретику зросте в порівнянні з його дією на інтактну нирку.

Добре відомим у клініці показанням для застосування антагоністів альдостерону є гіперальдостеронізм. Яскравим прикладом зміненої реакції на діуретики можуть служити хворі з патологією гіпоталамуса. Виявилося, що в цих пацієнтів змінена реакція навіть на осмотичні діуретики. В дослідженнях було показано, що після вливання 20% розчину маннітолу або 30% розчину уроглюку у пацієнтів із інтактним гіпоталамусом натрійуретична реакція нирок і ступінь зниження внурішньочерепного тиску набагато менше виражені, чим у хворих із пухлинами, діючими на гіпоталамус. Не розглядаючи можливих фізіологічних механізмів цього ефекту, можна зазначити, що зміна функціонального стана гіпоталамуса змінює вираженість екстраренальної і канальцівої дії осмотичних діуретиків.

По-іншому діють діуретики на нирку у відновлювальному періоді після гострої ниркової недостатності і на нирку хворих із хронічною нирковою недостатністю.

У педіатричній практиці змушені давати препарати дітям, нирка яких знаходиться на різних стадіях дозрівання. Можна було припустити, що в цьому випадку у здорової дитини або поступово посилюється функціональна спроможність усіх типів іонтранспортуючих систем або окремі транспортні системизнаходяться в різному ступені формовання. З перших днів після народження дитини протягом першого півріччя формується натрійуретична реакція нирок на діуретики (мал. 2), причому в різні терміни не тільки різноманітна сила дії окремих препаратів, але й в окремі вікові періоди може бути відсутня реакція на них. У будь-якому віці найбільшої була реакція на введення фуросеміду й етакринової кислоти (урегіт), значно слабша виявилося дія гіпотіазиду, ацетазоламіду (фонуріт).

Функціональний стан нирок і систем їхн регуляції, характер патологічного процесу визначають реакцію на діуретики. Нефрон не є просто сумою канальців, кожний із його відділів має значні резервні можливості. Тому для клініциста важлива така класифікація діуретиків, що враховувала б, щонайменше, два чинники - як діє препарат і де в нефроні найбільш значний його вплив (див. мал. 1). У літературі, присвяченій фармакології діуретиків, описані різноманітні класифікації цих речовин. Була запропонована класифікація сечогінних, заснована на розходженнях у механізмі їхньої клітинної дії. Це давало можливість підбирати такі сполучення діуретиків, що впливають на різні елементи системи іонного транспорту, дозволяють зменшувати побічні ефекти цих препаратів.

Істотне клінічне значення місця дії сечогінного в нефроні полягає в тому, що сила натрійуретичного ефекту препарату визначається не тільки ступенем зменшення всмоктування натрію, хлору або гідрокарбонату, але і тим, наскільки нівелюється дія препарату в інших відділах нефрону. Навіть значне зниження реабсорбці в проксимальному канальці може мало сказатися на кінцевому результаті, тому що великі резервні можливості для всмоктування іонів є у висхідному відділі петлі Генле. У той же час у кінцевих відділах дистального сегмента і збірних трубок кількість всмоктуваних іонів невелика. Ці відділи канальців призначені для реабсорбції невеличких кількостей іонів проти високого градієнту, у них відбувається секреція калію і реабсорбція води. Тому вплив на ці два процеси має вирішальне значення для регуляції втрати калію із сечею і стан водного балансу.

 Аналіз даних, приведених у таблиці, дозволяє зробити висновок, що найбільший розмір екскреції профільтрованого натрію спостерігається після введення препаратів, які зменшують реабсорбцію іонів у висхідному відділі петлі Генле. Значно слабше діють речовини, які впливають на функцію проксимального і дистального канальців, а також збірних трубок. Порівняльні дані про силу і тривалість дії діуретиків є визначальними при призначенні препаратів, тому що деякі з них дозволяють боротися в одних випадках із гострим набряком, в інших випадках сполучення препаратів дозволяють довгостроково регулювати водно-сольовий баланс,перешкоджаючизатримці солей(табл.4.1).

табл.4.1.

Локалізація в нефроні, сила і тривалість дії діуретиків

Локалізація ефекту	Препарат	Максимально екскретуєма фракція натрію	Трива-лість дії, год	Механізм дії
Клубочок	Амінофілін (еуфілін)	5	6	Гноблення фосфодіестерази
Проксимальний каналець	Осмотичні діуретики	19	6	Збільшення концен-трації осмотично активних речовин
Висхідний товстий відділ петлі Генле	Фуросемід (лазикс)	25	6	Гноблення транспорту хлору
	Етакринова кислота	25	6
Кортикальна частина товстого висхідного відділу петлі Генле	Гіпотіазид (хлортіазид)	8	12
	Клопамід (бриналь-дікс), гігротон	5	12 24	Неясний
Дистальний звитий каналець,	Тріамтерен (птерофен)	2	12	Інактивація натрієвих каналів
збірні трубки	Амілорид (модуретик)	2	12
	Альдактон (верошпирон)	2	24	Конкурентний інгібітор альдостерону

 

Примітка. Дані про величину максимальної екскретуємої фракції натрію для більшості препаратів дани за Goldberg, тривалість їх дії - за Schuck і Stribna.

ГЛАВА 5

Механізм дії і тактика застосування сучасних діуретиків

Історія створення і застосування сучасних діуретиків нараховує деяким більш 50 років. Спочатку сечогінні властивості виявлялися випадково в ліків, які застосовувалися з іншими цілями: у 20-х роках - у ртутних препаратів, які використовувалися для лікування сифілісу, у 50-х роках - у сульфамідів, що застосовуються і тепер у якості антимікробних засобів. На основі цих речовин були синтезовані перші сучасні діуретики. Слідом за мерсалілом (дотепер застосовуваним за рубежем) були синтезовані меркузал, новурит, промеран і інші ртутні діуретики, слідом за ацетозоламідом - хлоротіазид (послуживший основою для створення ряду його похідних, у тому числі гіпотіазиду і циклометіазиду), гігротон, бринальдікс, а на основі тіазидової групи - похідні антранілової кислоти - фуросемід (лазикс). В останній час створені сечогінні препарати, що не є ртутними або сульфамідними похідними, - антагоністи альдостерону (альдактон і верошпирон; тріамтерен і птерофен амілорид) і етакринова кислота. В даний час існує біля 30 діуретичних препаратів.

І все ж нерідко лікар (і хворий) відзначає недостатню ефективність або побічну дію того або іншого сечогінного засобу. Нерідко це обумовлено недооцінкою патофізиологічних зсувів у даного хворого й у зв'язку з цим необгрунтованим застосуванням того або іншого діуретику, незнанням механізму дії різних сечогінних препаратів. Та і побічні прояви нерідко бувають не лише токсичними ефектами, а викликані утратою води, електролітів, зсувами в кислотно-лужній рівновазі.

Призначаючи діуретики, варто враховувати захворювання, яке викликало утворення набряків, і індивідуальні особливості його перебігу, наявність супутніх захворювань (особливо діабету, подагри, мочекислого діатезу), функціональний стан нирок і печінки, стан електролітного балансу і кислотно-лужної рівноваги. Варто мати на увазі і силу дії окремих діуретиків, час виникнення і досягнення максимуму сечогінної дії, а також його тривалість і, нарешті, можливі побічні дії кожного з препаратів.

При якій би хворобі не виникали загальні набряки, скільки б не включалося при цьому в процес патогенетических ланок (при захворюваннях серця, печінки, нирок), у результаті набряк все ж обумовлений порушенням фізіологічної рівноваги між надходженням в організм натрію і води та їх виділенням з організму. Причому, за винятком достатньо рідких випадків гіпергідратації, здебільшого ятрогенної, первинна затримка натрію. Слідом за натрієм в організмі затримується і вода. Майже всі діуретики (за винятком колоїдних кровезамісників) діють на одну ланку патогенезу: забезпечують значне перевищення екскреції натрію над його надходженням в організм. Слідом за натрієм із організму виходить надлишок води.

Затримка натрію і води в організмі може бути пов'язана з різким зниженням клубочкової фільтрації (при гострому гломерулонефриті, гострій нирковій недостатності різноманітної етіології). Як правило, звичайні діуретики не збільшують ні швидкості клубочкової фільтрації, ні клубочкового заряду (кількість іонів, яка фільтрується в одиницю часу) натрію. У деяких випадках короткочасне збільшення цих параметрів можна одержати при внутрішньовенному введенні лазиксу, етакринової кислоти, еуфілліну і колоїдного кровозамісника поліглюкіну. У більшості випадків (при хронічній серцевій недостатності, хронічному гломерулонефриті, нефротичному синдромі й інших гіпоальбумінеміях, цирозі печінки, набряках вагітних, предменструальному набряку ніг і ін.) затримка натрію і набряк обумовлені дією механізму, який забезпечує адаптаційну затримку натрію при зменшенні об’ємупозаклітинної рідини. Уцих випадках вказаний механізм якоюсь мірою діє по сигналу «помилкової тривоги», оскільки при багатьох із згаданих захворювань є зменшення лише ефективного об’єму плазми. Діуретики діють саме на механізм збереження натрію, але забагатий діурез може привести до подальшого зменшення ефективного об’єму плазми, врезультаті чого виникне рефрактерність до сечогінної терапії. Тому, перед тим, як почати застосування діуретиків, варто встановити етіологічний діагноз і при можливості проводити комплексне етіологічне і патогенетичне лікування.

Біля 70 % профільтрованого натрію активно реабсорбується в проксимальних канальцях. У цьому відділі в регуляції транспорту натрію бере участь гіпотетичний поки «третій чинник» і реальний циклічний 5-АМФ.

Продвигаючись далі по нефрону, клубочковий ультрафільтрат досягає спадного коліна петлі Генле, де стає гіпертонічним стосовно плазми завдяки вираженій переважній реабсорбції води. У висхідному ж коліні петлі і початковій частині дистального звитого канальця спостерігається протилежна картина: ці сегменти непроникні для води й у них відбувається активна реабсорбція натрію (тут реабсорбується біля 25 % профільтрованого натрію). Це створює умови для формування осмотично вільної води. Пройшовши через дистальний каналець, ультрафільтрат надходить через гіпертонічний інтерстицій мозкового прошарку нирки кінцеву частину канальця і збірні трубочки, які у присутності АДГ стають проникними для води, яка виходить у зв'язку з наявністю осмотичного градіенту з канальців у інтерстицій. У результаті розчинні речовини екскретуються з мінімальними втратами організмом води.

Приведені тут фізіологічні дані мають важливе значення для розуміння механізмів дії різних груп діуретиків і обгрунтованого вибору препарату для застосування в кожному конкретному випадку. Очевидно, під дією препаратів, які збільшують надходження натрію до висхідного коліна петлі Генле, посилиться його абсолютна реабсорбція і збільшиться очищення вільної води. Якщо ж препарат посилює надходження натрію до термінальної частини дистального канальця і до початкової частини збірних трубочок, це веде до посилення екскреції калію, тому що саме в цьому відділі відбувається обмін іонів натрію на іони калію і водню під впливом альдостерону і карбоангідрази. Цей обмін відбувається без супутньої реабсорбції хлору. Препарати, які впливають декілька проксимальніше цієї точки дії, підсилять екскрецію і натрію, і калію, а препарати, що діють саме в цій точці, підсилять екскрецию натрію і зменшать екскрецию калію. Нарешті, препарати, що сприяють перерозподілу крові від юкстагломерулярних натрійзатримуючих нефронов теж діють діуретично.

В даний час є три діуретики, що виражено впливають на проксимальні канальці: сечовина, манітол і ацетазоламід (діакарб, фонуріт). Перші два є осмотичними діуретиками, останній - інгібітором карбоангідрази. Сечовину, що дає сечогінний ефект при застосуванні як усередину, так і внутрішньовенно, не можна призначати хворим із нирковою або печінковою недостатністю, але при необхідності можна з успіхом використовувати в терапевтичній і реаніматологічній практиці для лікування гострого, у тому числі токсичного, набряку легень і забезпечення форсованого діурезу при одночасному введенні рідин при отруєннях. Внутрішньовенне введення манітолу можливо практично будь-яким хворим із набряками а іноді може бути ефективним навіть при рефракторних набряках. Через можливе гостре збільшення об’єму циркулюючої крові варто уникати введення манітолу хворим із важкою серцевою недостатністю. При лікуванні осмотичними діуретикуми необхідно адекватне відшкодування втрат рідини, щоб уникнути розвитку гіпернатріємії. Ацетазоламід, являючись інгібітором карбоангідрази, пригнічує реабсорбцію бікарбонату і натрію. В даний час він застосовується в терапевтичній практиці відносно рідко, тому що в розпорядженні лікаря є більш потужні діуретики, але при лікуванні хворих із легенево-серцевою недостатністю варто призначати саме ацетазоламід (у результаті його застосування знижується підвищене утримання вуглекислоти і бікарбонатів у крові). Його потрібно призначати і хворим із метаболічним алкалозом. Варто пам'ятати, що неадекватне застосування цього препарату може спричинити за собою, крім гіпокаліємії, сонливості, парестезії, розвиток гіперхлоремічного ацидозу, тому препарат не слід призначати при наявності діабету й уремії. При набряках ниркового походження ацетазоламід малоефективний, а при набряках у хворих цирозом печінки його застосування небажано, тому що ці хворі дуже чутливі до гіпокаліємії, а також через можливе підвищення утримання аміаку в крові.

Є дані, що фуросемід і етакринова кислоти також діють на проксимальні канальці. У зв'язку з цим фуросемід декілька посилює екскрецію бікарбонату і фосфату. Але головною ділянкою дії обох цих препаратів у нефроні є висхідне коліно петлі Генле. Блокування реабсорбції натрію в цьому сегменті нефрону веде до найбільш вираженого посилення екскреції натрію і води. Збільшується також екскреція хлору, бікарбонату (тільки при застосуванні фуросеміду) і калію. І фуросемід, і етакринова кислота дають діуретичний ефект навіть при зниженій клубочковой фільтрації, азотемії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, ацидозі й алкалозі. Інші діуретики при згаданих умовах часто бувають неефективними. З огляду на, що в зв'язку з масивним діурезом, викликаним лазиксом і етакриновою кислотою, можуть розвитися дегідратація, ортостатична гіпотонія і гіпокаліємія. Хворим, які раніше не лікувалася діуретикуми варто спочатку призначати менш потужні сечогінні засоби.

Незважаючи на очевидну дію фуросеміду і етакринової кислоти на той самий сегмент нефрону, остання не збільшує екскрецію бікарбонату і на відміну від фуросеміду посилює екскрецію аміаку і титруємих кислот. При значному діурезі, утраті натрію і хлору, викликаною етакриновою кислотою, може зменшитися позаклітинний об’єм рідини і виникнути алкалоз через відносне збільшення утримання в крові бікарбонату.

Переважна дія на наступний сегмент нефрону - проксимальну частину дистальних канальців – притаманна тіазидовим діуретикам і хлорталідону (гігротон). Блокування ними реабсорбції натрію в цьому сегменті веде до вираженого (але не настільки сильному, як при застосуванні фуросеміду і етакринової кислоти) зменшенню екскреції натрію і води. Тіазидові препарати також слабко дію на проксимальні канальці. Тіазидові діуретики (гідрохлортіазид, гіпотіазид, езідрекс, циклотіазид, політіазид і ін.) можна застосовувати при набряках будь-якої етіології, викликаючи в більшості випадків помірний і навіть значний сечогінний ефект. Вони ефективні при алкалозі й ацидозі і можуть у деяких випадках проявити сечогінну дію при набряках, рефрактерних до лікування іншими діуретиками, навіть якщо рефрактерність не обумовлена порушеннями кислотно-лужної рівноваги. У хворих із клубочковою фільтрацією нижче 20 мл/хв тіазидові діуретики в більшості випадків виявляються неефективними. Діуретична дія тіазидових препаратів може у деякій мірі нейтралізоватися посиленою реабсорбцією натрію в кінцевій частині дистального канальця і початковій частини збірних трубочок, тобто в зоні, де чинить свою дію альдостерон. У таких випадках доречна комбінована терапія тіазидовими препаратами й альдактоном (верошпироном) або птерофеном (тріамтереном), а в деяких випадках - ще і курсове введення колоїдного плазмозамісника поліглюкіну.

Препарати тіазидової групи в різному ступені посилюють також екскрецію калію. Ступінь втрати калію іноді буває індивідуально залежним. Тому при тривалому застосуванні цих діуретиків поряд із заходами для підтримки калієвого балансу (призначення продуктів, багатих калієм, солей калію, калійзберігаючих діуретиків) необхідний щотижневий контроль за концентрацією калію в сироватці крові. З заходів для підтримки калієвого балансу найбільш ефективно додавання альдактону, тріамтерену, амілориду до інших діуретиків.

Найбільш віддаленими сегментами нефрону є кінцевий відділ дистального канальця і початковий відділ збірних трубочок - ділянка, у якій відбувається обмін натрію на калій. Препарати, що діють на цей сегмент - альдактон, тріамтерен, амілорид і їх аналоги, самі по собі мають у більшості випадків невисоку діуретичну активність внаслідок того, що при набрякових станах нерідко буває зменшений фільтраційний заряд натрію, а головне основна маса профільтруваного натрію реабсорбується, не досягая ділянки, на якій діють ці діуретики. А в тих випадках, коли одним із активних сечогінних препаратів блокується реабсорбція натрію в більш проксимальних відділах, альдактон і тріамтерен у свою чергу перешкоджають реабсорбції поступаючих у терминальний відділ нефрону значних кількостей натрію. Блокуючи обмін натрію на калій, вони захищають організм від надлишкових втрат калію, які викликаються всіма потужними діуретиками, потенцюя при цьому їх натрій- і діуретичну дію. Тому застосовувати сечогінні препарати дистальної дії раціональніше не не ізольовано, а в комбінації з препаратами проксимальної дії.

Альдактон і його аналоги є конкурентними антагоністами альдостерону у відношенні впливу на клітинні рецептори дистального сегменту нефрону, тому при гіпофункції коркового прошарку наднирників (низький рівень секреції альдостерону) альдактон неефективний. Діуретична дія альдактону звичайно виявляється через 2-3, а іноді - і через 5-7 днів від початку його застосування. Але при внутрішньовенному введенні препарат починає діяти вже к кінцю першої доби. Тріамтерен, амілорид і їх аналоги є непрямими антагоністами альдостерону і чинять пряму дію на найбільш дистальний сегмент нефрону, тому діуретичний ефект має місце в найближчі часи після їх застосування. Завдяки різним механізмам дії конкурентні і непрямі антагоністи альдостерону можуть потенціювати свої натрійуретичний і калійзатримуючий ефекти. Застосування всіх цих препаратів недоцільно і може бути небезпечним при гіперкаліємії будь-якого походження (найбільше часто гіперкаліємія буває при вираженій нирковій недостатності). Щоб уникнути розвитку гіперкаліємії при лікуванні цими препаратами варто обмежити в дієті продукти з високим утриманням калію.

До препаратів, які чинять сечогінний ефект, завдяки перерозподілу внутрішньониркового кровотоку від мозкового прошарку нирки до коркового, відносяться лазикс і етакринова кислота. Очевидно, цим механізмом дії буває обумовлений діурез при внутрішньовенному введенні великих доз зазначених препаратів хворим із гострою і хронічноїю нирковою недостатністю

Табл.5.1.

     Характеристика діуретичних препаратів

Назва препарату	Лікарська форма	Звичайна добова доза	Початок дії	Час максимальної дії	Тривалість дії
Альдактон (верошпирон)	Таблетки по 25 мг	100-200 мг	1—2-а доба	2—5-а доба	2-3 доба
Тріамтерон (птерофен)	Капсули по 50 мг	100-300 мг	1—2-а год	4—8-а год	12-24 год
Ацетазоламід  (діакарб,	Таблетки по 25 мг	25-50 мг	1-2-а год	2—4-а год	6-8 год
Фонурит)
Гідрохлортіазид (гіпотіазид, Езідрекс)	Таблетки по 25 або 100 мг	50-100 мг	I—2-а год	2—5-а год	8-12 год
Політіазид (ренез, дренузил)	Таблетки по 2 мг	2-4 мг	I—3-я год	5—12-а год	24-30 год
Циклопентіазид (навідрекс)	Таблетки по 0,2 мг	0,5-2 мг	2—3-я год	6-12-а год	24-36 год
Промеран (неогідрин)	Таблетки по 18 мг	54-72 мг	2-а доба	3—4-а доба	1-2 доба
Хлорталідон (гігротон)	Таблетки по 100 мг	100 мг	2-а год	8- 12-а год	48-60 год
Новурит	Ампули по 1 мг	0,5- 1 мл 3 р у тижд.	I—2-а год	6—9-а год	12-24 год
Фуросемід (лазикс)	Таблетки по 40 мг	40-120 мг	30-я хв 1-а год	2—4-а год	6 год
	Ампули по 40 мг	40-120 мг*	2-5-а хв	30—50-а хв	1,5-2 год
Етакринова кислота	Таблетки по 50 мг	50-150 мг**	30-а хв - 1-а год	2—4-а год	6-8 год
	Ампули по 25 або  50 мг	50-100 мг**	2-5-а хв	30—60-я хв	2-3 год

* При гострій нирковій недостатності до 2-4 г.

**При гострій нирковій недостатності до 400-500мг.

У порядку зростаючої потужності діуретики, які частіше застосовуються, можна розташувати таким чином:

а) калійзберігаючі препарати: альдактон (верошпирон), тріамтерен (птерофен, адемін, дайтекс), амілорид і ін.

б) інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід (діакарб, діамокс, фонурит).

в) тіазидові і тіазидоподібні препарати: гідрохлоротіазид (гіпотіазид), політіазид, циклометіазид і ін., а також бринальдикс (клопамід), гігротон (хлорталідон), індапамід (аріфон), мефрузид (байкарон), квінетазон (аквамокс).

г) лазикс (фуросемід) і етакринова кислота.

Ефективність лікування діуретиками залежить не тільки від вибору адекватної дози, але і від інтервалів між прийомами (введеннями) окремих доз. Дозування і характеристика дії найбільш часто застосовуваних діуретиків приведені в таблиці 5.1.

Одержання форсованого діуреза безумовно виправдано лише в гострих ситуаціях: при набряку легких або загрозливого життя алергічному набряку гортані. У цих випадках внутрішньовенне введення лазиксу або етакринової кислоти (іноді і внутрішньом”язове введення лазиксу) є необхідною мірою. Повторне внутрішньовенне введення цих препаратів хворим цирозом печінки з асцитом або хворим із серцевою недостатністю в зв'язку з виникненням гемоконцентрації може призвести до розвитку печінкової коми і підвищити ризик тромбоутворення, а завдяки зменшенню внутрішньосудинного обсягу рідини - викликати ортостатичну гіпотонію і викликати або підсилити повторний гіперальдостеронізм. Тому в більшості випадків доцільніше домагатися помірного збільшення діурезу застосуванням тіазидових і рівних їм по силі дії діуретиків, а в хворих із серцевою недостатністю, що раніше лікувалися не сечогінними засобами, спробувати домогтися діуретичного ефекту призначенням постільного режиму, обмеженням натрію в дієті, адекватним лікуванням серцевими глікозидами.

Лікування діуретикуми, як правило, припиняють після зникнення набряків і асциту. Лише якщо знову виявляється тенденція до затримки рідини і збільшенню ваги тіла, варто проводити підтримуючу терапію малими дозами діуретиків.

При виникненні рефрактерностідо діуретиків варто цілеспрямоване застосовування комбінації препаратів із різними механізмами і спільними точками дії. Але іноді один тіазидовий діуретик потенціює дію іншого, а етакринова кислота - дію лазикса. Тому в пошуках найбільш ефективної комбінації іноді варто перевірити декілька сполучень діуретиків. При наявності вираженої гіповолемії, що частіше всього буває у хворих із рефрактерними набряками при нефротичному синдромі та інших гіпопротеїнеміях (гіпоальбумінеміях), що призводять до різкого зниження колоїдно-осмотичного тиску сироватки крові, поряд із введенням власне діуретиків необхідно протягом 3-4 днів підряд вводити колоїдний плазмозамісник поліглюкин, що є своєрідним колоїдно-осмотичним «протезом».

Найбільше частим із побічних ефектів при застосуванні діуретиків (крім калійзберігаючих) є гіпокаліємія, яка клінічно виявляється м'язовою слабкістю (навіть параліч), судорогами в ікроножних м'язах, зниженням артеріального тиску, парезом кишечника, змінами ЕКГ (зниження інтервалу S—Т; зниження, уплощення або інверсія зубця Т; поява хвилі U), у важких випадках екстрасистолією і миготінням шлуночків.

Калієва недостатність може призвести до виникнення небезпечних для життя порушень ритму в хворих, що одержують препарати дигіталісу, а в сполученні з виникаючим іноді при лікуванні діуретиками метаболічним алкалозом гіпокаліємія може викликати або збільшити печінкову енцефалопатію в хворих цирозом печінки.

У порядку невідкладної допомоги при калієвій недостатності варто вводити внутрішньовенно крапельно хлорид калію. Усередину, крім хлориду калію, вводять ацетат калію, призначають калійзберігаючі діуретики і дієту, багату калієм. Якоюсь мірою втрати калію зменшуються при періодичному застосуванні діуретиків.

З втратою калію може бути пов'язаний розвиток гіперамоніємії, особливо небезпечної для хворих цирозом печінки через погрозу розвитку печінкової енцефалопатії і коми. Профілактика цього електролітного порушення полягає в підтримці тим або іншим шляхом калієвого балансу.

При неконтрольованому застосуванні  калійзберігаючих діуретиків можливий розвиток гіперкаліємії, особливо в хворих із нирковою недостатністю. Клінічно вона виявляється сплутаністю свідомості, м'язовою слабкістю з парестезіями, екстрасистолією, миготливою аритмією, у важких випадках фібриляцією шлуночків. На ЕКГ з'являється високий гострий вузький зубець Т, подовжується інтервал Р—Q. У таких випадках необхідний перехід на лікування діуретикуми інших груп і обмеження калію в дієті. У важких випадках внутрішньовенно крапельно вводять гіпертонічний розчин глюкози (підшкірно інсулін), повторно внутрішньовенно - глюконат кальцію, призначають серцеві глікозиди.

Варто мати на увазі, що в рідких випадках при комбінованій терапії з застосуванням антагоністів альдостерону і навіть при лікуванні тільки калійзберігаючими діуретиками останні можуть виявитися неефективними у відношенні впливу на екскрецію калію. Тому контроль за концентрацією калію в сироватці крові необхідний в усіх випадках скільки-небудь тривалого лікування будь-якими діуретикуми, але слід також мати на увазі, що вміст калію (і натрію) у сироватці не завжди відображає внутрішньоклітинний і загальний обсяг цих іонів в організмі.

При тривалому неадекватному застосуванні діуретиків, що особливо триває після зникнення набряків, може виникнути справжня гіпонатріємія, яка виявляється слабкістю, тахікардією, ортостатичною артеріальною гіпотензією, зменшенням клубочкової фільтрації, у важких випадках - азотемією, судорогами, ступором і комою. Лікування цих ускладнень складається у відміні діуретиків і введенні (в екстрених випадках внутрішньовенно) солей натрію - хлориду або гідрокарбонату (або лактату) - у залежності від характеру зсувів у кислотно-лужній рівновазі. Зрідка виникаюча гіпонатріємія разведення, особливо в хворих із важкою серцевою недостатністю, обумовлена вільним споживанням води при різкому обмеженні натрію в дієті під час лікування діуретиками, перебігає звичайно на фоні надлишкового вмісту в організмі загального натрію, тому для її усунення необхідна тимчасова відміна діуретиків і суворе обмеження споживання рідини до 400-700 мл у добу, але ні в якому разі не введення солей натрію.

При тривалому лікуванні діуретиками, головним чином хворих із хронічною серцевою недостатністю, може виникнути дефіцит магнію, що клінічно виявляється слабкістю, нудотою, блювотою, шлуночковою екстрасистолією, ознаками інтоксикації дигіталісом, судорожними посмикуваннями м'язів, підвищенням сухожильних рефлексів, парестезіями. Ці симптоми не завжди виявляються одночасно і не завжди бувають різко вираженими, вони усуваються і попереджуються введенням солей магнію. Оскільки при повторному альдостеронізмі відбувається втрата не тільки калію, але і магнію, при тривалому лікуванні таких хворих доцільно призначення антагоніста альдостерону - альдактону.

Порушення кислотно-лужної рівноваги можуть призводити до змін клітинного метаболізму. Діуретики можуть впливати на кислотно-лужну рівновагу: по-перше, знижуючи активність канальцівої карбоангідрази і приводячи до надлишкового виведення бікарбонату, при цьому виникає метаболічний ацидоз; по-друге, викликаючи надлишкові втрати хлору, які призводять до метаболічного алкалозу і згодом до гіпокаліємії, через посилення реабсорбції бікарбонату і екскреції калію; по-третє, посилюючи первинно екскрецію калію і вторинно викликаючи алкалоз.

Лікування тіазидовими діуретиками, лазиксом і етакриновою кислотою може призводити до розвитку метаболічного гіпохлоремічного алкалозу, усунути який можливо призначенням хлориду калію або амонію (останній не можна вводити хворим цирозом печінки). Клінічні прояви метаболічного алкалозу подібні з тими, що спостерігаються при гіпокаліємії, яка нерідко супроводжує метаболічний алкалоз або навіть обумовлює його виникнення.

У хворих із схованими порушеннями толерантності до вуглеводів, обтяженої у відношенні діабету спадкоємністю й у хворих діабетом може підвищитися вміст цукру в крові, частіше при застосуванні тіазидових діуретиків. Цю транзиторну гіперглікемію іноді вважають пов'язаною з виникненням гіпокаліємії. Призначення противодіабетичних препаратів або відміна діуретиків усуває це ускладнення. При важкому діабеті доцільно застосовувати для лікування набряків лазикс або етакринову кислоту з наступним переходом на застосування калійзберігаючих діуретиків.

Підвищення рівня сечової кислоти, що іноді виникає при лікуванні тіазидовими діуретиками, лазиксом і етакриновою кислотою, звичайно не дає клінічних проявів; у хворих же з подагрою ця гіперурикемія може викликати гострий больовий приступ.

При тривалому лікуванні діуретиками нерідко спостерігається підвищення рівня сечовини і креатиніну в сироватці крові, обумовлене зниженням клубочкової фільтрації через зменшення ефективного обсягу плазми, підвищенню рівня сечовини при застосуванні діуретиків сприяє також посилення її канальцівої реабсорбції.

Алергічні реакції неспецифічні і зустрічаються рідко. Звичайно це шкірні прояви, рідше – ураження печінки і підшлункової залози, нейтропенія, тромбоцитопенія, генералізований васкуліт. У хворих з уремією може виявлятися ототоксична дія етакринової кислоти. Диспептичні явища, що зрідка викликаються етакринової кислотою, триамтереном, у частині випадків можна попередити, призначаючи ці препарати після їжі; в інших випадках буває необхідно перейти на лікування іншими діуретикуми.

Розуміння зв'язків патогенетичних ланок набрякових станів при різних захворюваннях, знання механізмів дії і можливого побічного ефекту діуретиків, правильний вибір сечогінного препарату і його дозування в переважній більшості випадків дозволяють позбавити хворого набряків, не викликаючи при цьому ускладнень в його стані

ГЛАВА 6

Загальна характеристика  ДІУРЕТИКІВ

 

Класифікація основних лікарських засобів, що дозволяють підсилити виведення води з організму, тобто тих, що ми можемо віднести до діуретиків або сечогінних засобів, традиційно будується виходячи з локалізації їх дії в нефроні (мал. 8). Як очевидно, першою зоною впливу може бути нирковий клубочок (на мал. цифра!), хоча ці препарати, як ми вже говорили, лише з відомої долі умовності можна віднести до сечогінного.

До основних діуретиків ставляться препарати, що впливають на проникність канальців для натрію і води і спроможні блокувати процеси реабсорбции. Ці препарати за рахунок свого впливу на реабсорбцию іонів натрію і хлору одержали найменування салуретиков.

Більшість сучасних діуретиків (за винятком урегиту) є дериватами сульфаніламідів, точніше сульфомоїльної кислоти. З мал. 9 очевидно, що залишок сульфомоильной кислоти (обведений прямокутником) є присутнім у молекулах інгібітору карбоангідрази (ацетазоламіду або діакарбу), тіазидов (гідрохлоротіазиду або гіпотіазиду), петльових діуретиків (фуросеміду, буметаніду або буфеноксу). Як очевидно, різні по силі, механізму дії і локалізації ефекту в нефроні діуретики не мають принципових розходжень у хімічній структурі. У сірому колі показана принципово відмінна форма етакринової кислоти, що є активним компонентом петльового діуретику урегита.

Розходження в дії діуретиків залежить насамперед  від локалізації їх дії в нефроні й інтимному механізмі впливу на реабсорбцію.

Препарати, що діють в ділянці проксимальних канальців.

У ділянці проксимальних канальців (зона 2 на мал. 8) реабсорбується до 80% профільтрованої сечі, проте в основному цей процес зветься облигатною (обов'язковою) реабсорбцією, про що ми вже докладно говорили. Ця ділянка нефрону проникла і для води, і для натрію, тому після його проходження сеча залишається ізотонічною стосовно плазми.

У ділянці проксимальних канальців діють осмотичні діуретики й інгібітори карбоангідрази.

Осмотичні діуретики (манітол) рідко використовують для лікування ХСН, а в багатьох рекомендаціях навіть відзначається, що вони протипоказані при важкій декомпенсації. Хоча досвідчені лікарі, особливо в екстрених ситуаціях, пам'ятають про цей небезпечний, але в деяких випадках останній з можливих засобів лікування критичних хворих із ХСН.

У дії осмотичних діуретичних препаратів можна виділити три фази:

1. При влученні в кровоток вони збільшують осмотичний тиск, по типу "губки" утягують рідину з тканин у судини. На цьому засноване їх застосування у пацієнтів із набряком мозку, підвищеним внутрішньочерепним тиском, глаукомою. Процес переміщення рідини з тканин у річище може бути дуже активним (лавиноподібним) і важко піддається контролю. При ХСН у цій фазі осмотичні діуретики можуть призвести до набрякну легень, що є головним обмеженням до їх використання у цих хворих. У будь-який момент може з'явитися необхідність в екстреному застосуванні петльових діуретиків внурішньовенно (ми в нашій практиці використовували внутрішньовенну інфузію лазиксу безпосередньо перед або під час введення осмотичних сечогінних). Більш того, лікар, який застосовує манітол при ХСН, повинний бути упевненим, що він зможе досягти швидкого й ефективного діуреза і контролювати стан гемодинамики малого кола. Проблема в основному складається в тому, що при гарній реакції пацієнта на петльові діуретики манітол не використовується. Саме показанням до його призначення є рефрактерний набряковий синдром, осмотичні діуретики у хворого з ХСН - це звичайно елемент розпачу.
2. Після збільшення об’єму циркулюючої крові наступає друга фаза дії, яка пов'язана з різким ростом фільтрації в ниркових клубочках, причому осмотичні діуретики вільно фільтруються, попадаючи в первинну сечу.
3. При влученні в проксимальні канальці маннітол підтримує високий осмотичний тиск первинної сечі. Це "зв'язує" з еквівалентною кількістю розчинених електролітів і блокує ступінь облігатної реабсорбції. У результаті досягається збільшення (іноді дуже значне) діуреза.

У тій же зоні проксимальних канальців діють і інгібітори карбоангідрази, які одержали свою назву завдяки унікальному механізму дії. З препаратів цієї групи звичайно використовують ацетазоламід (діакарб).

Фермент карбоангідраза грає ключову роль у метаболізмі вугільної кислоти в епітелії проксимальних канальців і підтримує рівновагу між вмістом вугільної кислоти, з одного боку, і іонами водню і бікарбонату - з іншого. Іон водню рухаються в просвіток клубочка, обмінюясь на іони натрію, які реабсорбуються разом із бікарбонатами. Блокада карбоангідрази зупиняє цей іонообмін, приводячи до накопичення іонів водню і поступового ацидозу. У результаті порушується реабсорбція натрію і незначно підвищується діурез.

При нормальному кислотно-лужному стані (при відсутності алкалозу) активність цього процесу невелика, тому діуретична дія діакарбу дуже слабка. Крім того, швидке виснаження бікарбонатних іонів і розвиток ацидозу з надлишком іонів водню сильно знижує ефективність інгібіторів карбоангідрази після 3-4 днів безупинного лікування. Інша ситуація при метаболічному алкалозі, коли є надлишок бікарбонатних іонів. Діуретична  дія інгібіторів карбоангідрази посилюється і супроводжується активацією іонообміну натрію на водень, блокадою реабсорбції натрію і діурезом. У подібних випадках інгібітори карбоангідрази  стають  важливою  підмогою  в  діуретичній терапії декомпенсованих хворих, про що, на жаль, звичайно забувають практикуючі лікарі.

Діуретики, що діють на висхідну частину петлі Генле

В теперешній час в основному застосовують два класи сечогінних засобів, які діють на висхідну частину петлі Генле.

У цьому поділі ми розглянемо найефективніші і популярні діуретичні засоби, які уособлюють собою в свідомості більшості практикуючих лікарів саме поняття “сечогінні”.

Це пов'язано з тим, що саме ця ділянка канальців проникла для іонів натрію і саме тут можливо максимальний вплив на його реабсорбцію. Причому протягом висхідної частини петлі Генле реабсорбується до 30% натрію, із яких у кортикальному сегменті і дистальних канальцях не більш 5-7% (див. мал. 8). Спадна частина петлі Генле для іонів натрію непроникна, але по осмотическому градієнті завдяки іонам натрію, що реабсорбується вже в мозковому прошарку висхідної частини петлі, дифундує вільна вода (пунктирна лінія на мал. 8). Цей процес зветься противоточним реабсорбційним градієнтом (відзначено навкруги на мал. 8). Сеча стає гіпертонічною стосовно плазми. Проте після проходження висхідної частини петлі Генле, яка одержала також назву "розводящої" сегмент нефрону, у якому інтенсивно реабсорбується натрій і інші електроліти, сеча стає гіпертонічною стосовно плазми (суцільна лінія на мал. 8).

Тіазидні діуретики (гіпотіазид, із більш нових - індапамід) діють на кортикальний сегмент петлі Генле та у початковій ділянці дистальних канальців, блокуючи активність спеціального натрій-хлорного транспортера. Їх ефект на реабсорбцію натрію і, отже, діурез помірний (до +30 - +50% від вихідного) і спостерігається лише при збереженій функції нирок (при кліренсі креатиніну більше 30 мл/хв).

Найбільш потужніми є петльові діуретики (фуросемід, урегит, буметанід), що блокують активність спеціального Na^+/2Сl^-/K⁺ транспортера в клітинах канальців протягом усього висхідного сегмента петлі Генле. Діуретична дія цих препаратів найбільш сильна (приріст діурезу при адекватній дозі перевершує 100% від вихідного) і зберігається навіть при зниженій функції нирок (при кліренсі креатиніну не нижче 5 мл/хв).

Додатковими властивостями петльових діуретиків є спроможність помірно знижувати активність карбоангідрази і стимулювати синтез ниркових вазодилятуючих простаноїдів, насамперед простагландину Е2 (PГE2). Збільшення синтезу PГE2 супроводжується додатковим посиленням реабсорбції натрію у висхідній частині петлі Генле і зниженню реабсорбції вільної води в збірних трубочках. Завдяки такому комплексу ефектів петльові діуретики по праву вважаються незамінними в лікуванні вираженої ХСН.

Проте між петльовими і тіазидними діуретикуми є ряд важливих розходжень, про які необхідно пам'ятати. По-перше, це декілька різна локалізація дії в нефроні. Тіазидні діуретики впливають на реабсорбцію в кортикальному сегменті висхідної частини петлі Генле і ця зона "перекрывається" петльовими сечогінними. Але, крім того, тіазидні сечогінні впливають і на саму кінцеву частину петлі Генле і початкову частину проксимальних канальців, на які дія петльових сечогінних не поширюється. По-друге, точкою дії в епітеліальних клітинах канальців є різні електролітні транспортери. Це говорить про особливості кожного з аналізованих класів сечогінних і суперечить поширеній точці зору, що тіазидні сечогінні викликають більшу кількість електролітних розладів і є лише ослабленою версією петльових діуретиків.

Регулярне застосування активних сечогінних погрожує електролітними розладами (втрата калію і магнію) і розвитком метаболічного алкалозу. Активація синтезу нейрогормонів (насамперед  РААС) після багатого діурезу чревате новою затримкою рідини в організмі.

Діуретики, які діють в ділянці дистальних канальців

У ділянці дистальних канальців відбувається активний іонообмін, в основному іони натрію на калій, який регулюється насамперед впливом альдостерону на специфічні рецептори, розташовані в цій зоні. Тому діуретики, які впливають на дистальні канальці, викликають досить слабкий діурез (+ 20% до вихідного) за рахунок блокади реабсорбції натрію. При цьому сповільнюється виділення із сечею калію. Тому препарати, які впливають на дистальні ниркові канальці, одержали назву калійзберігаючих сечогінних.

До цієї групи в першу чергу відноситься єдиний конкурентний антагоніст альдостерону, доступний у широкій клінічній практиці - альдактон.

Механізм дії альдактону - це блокада рецепторів, на які повинний діяти альдостерон (зона 5 на мал.8). З сучасних позицій альдактон може бути охарактеризований як один із нейрогормональних модуляторів, які блокують активність РААС, що володіє діуретичним ефектом.

Природно, клінічні властивості альдактону можуть пояснюватися виходячи з локалізації рецепторів до альдостерону і тих пригнічуючих ефектів цього гормону.

У 60-і роки вважалося, що рецептори, на які діє альдостерон, розташовуються в дистальних канальцях нирок (див. мал. 8). Альдостерон, активуючи рецептори, посилював іонообмін, який відбувається в дистальних канальцях (показано цифрою 5). У результаті посилювалася реабсорбція іонів натрію і, частково, водню в обмін на іони калію і магнію, що виводилися з організму. Подібна дія супроводжувалася, з одного боку, затримкою рідини в організмі і посиленням набряків, а з іншого боку - утратою калію і магнію, що могло викликати або збільшувати шлуночкові порушення ритму серця.

Набагато пізніше, вже в 80-і роки, була доведена наявність альдостеронових рецепторів у міокарді та ендотелії судин. Хронічна активація міокардіальних рецепторів супроводжується розвитком фіброзу і ремоделювання лівого шлуночка, що закінчується прогресуючим зниженням пропульсивної спроможності серця. Активація ж ендотеліальних рецепторів до альдостерону і підвищений вплив на них цього гормону веде до ремоделювання судин, що також характерно для декомпенсованих хворих. У результаті підвищений рівень альдостерону в хворих із ХСН має багато негативних ефектів. У 1990 р. було вперше продемонстровано, що високий рівень альдостерону асоційований із негативним прогнозом хворих ХСН, і від блокади підвищеного рівня альдостерону стали очікувати численних, не тільки діуретичних ефектів. Проте в дійсній публікації ми лишимо ці додаткові властивості альдактону "за кадром" і сконцентруємося на його діуретичних властивостях.

Альдактон як калійзберігаючий діуретик почали використовувати в клінічній практиці із середини 60-х років. Власне сечогінна дія альдактону не дуже сильна, тому що в дистальних канальцях реабсорбується мала кількість натрію. Проте за правилом "завантаження" більш дистальних відділів нефрону при застосуванні активних сечогінних дія альдактону істотно посилюється при застосуванні разом із петльовими і тіазидними сечогінними.

У цих випадках альдактон застосовують у дозах 150-300 мг (6-12 таблеток), причому всю дозу краще призначати ранком, у крайньому випадку в два прийоми у першій половині дня, коли рівень альдостерону в крові максимальний. Ефективність терапії контролюється за трьома основними параметрами:

• включення альдактону в комплекс терапії разом з активними діуретикуми супроводжується збільшенням діуреза в межах 20%, що дозволяє знизити дози петльових і(або) тіазидних діуретиків;
• показником ефективності й успішності терапії альдактоном є зникнення почуття спраги, сухості в роту і зникнення специфічного "печінкового запаху" із рота, паралельно з позитивним діурезом і зниженням маси тіла хворого;
• концентрації калію і магнію в плазмі не повинні знижуватися, незважаючи на активне застосування потужних петльових діуретиків.

Таким чином, сьогодні не викликає сумніву корисність і необхідність застосування альдактону у високих дозах у період загострення декомпенсації в комплексі з іншими сечогінними засобами. Проте питання про тривале застосування альдактону, особливо на фоні інгібіторів ангіотензинперетворюючих ферментів (ІАПФ), викликає сумніви. Так, у цьому випадку можуть виявлятися побічні ефекти, основні з яких гіперкаліємія, азотемія і гінекомастія. Сьогодні доведено, що у важких хворих із ХСН III - IV ФК ХСН додаткове до ІАПФ призначення малих доз альдактону (25 мг/добу) може позитивно впливати на прогноз хворих (дослідження RALES). Проте доцільність тривалого застосування великих доз препарату пацієнтам із початковою і помірною ХСН не доведена.

Крім того, у цю групу входять прямі блокатори натрієвих каналів в апікальних клітинах дистальних ниркових канальців - тріамтерен і амілорид. Ці препарати рідко застосовують у Росії, хоча тріамтерен входить до складу популярного в недавньому минулому діуретику триампур композитум.

Слід зазначити, що при застосуванні всіх калійзберігаючих сечогінних, РН плазми крові зростає, тобто вони викликають розвиток ацидозу.

Далі подана характеристика й основні фармакологічні властивості найбільш вживаних діуретиків.

Гідрохлоротіазид (гіпотіазид)- препарат вибору для лікування помірної ХСН. У дозах до 25 мг викликає мінімум побічних ефектів і електролітних порушень. У дозах вище 75 мг число побічних ефектів зростає. Максимум ефекту через 1 ч після прийому, тривалість дії 12 г. Засвоюваність препарату (як і всіх інших діуретиків) знижується після споживання їжі, тому що рекомендується час прийому - ранком натще. Оптимальна комбінація - із ІАПФ, що дозволяє підсилити діуретичну дію при зниженні кількості побічних ефектів.

Фуросемід (лазикс)- найбільше відомий із потужних петльових діуретиків, із початком ефекту через 15-30 хв після прийому, максимум через 1-2 год і тривалістю вираженого діуретичного ефекту 6 год. Виводиться з організму нирками в такому співвідношенні: 60% - самий препарат і 40% - метаболіти. Застосовують однократно (ранком натще). У випадках вираженої ХСН дози варіюють від 20 до 500 мг і вище при рефрактерних набряках.

Урегит (етакринова кислота)- також петльовий діуретик, застосовуваний із тією ж метою і по тим же показанням, як і фуросемід. Має схожі фармакодинамічні властивості, але впливає на інші ферментні системи у висхідній частині петлі Генле. Виводиться нирками в співвідношенні: 65% - самий препарат і 35% - метаболіти. Тому при важких набряках заміна фуросеміду на урегит або їхнє спільне застосування можуть дати додатковий ефект. Звичайні дози 50-100 мг, при необхідності можуть підвищуватися до 200 мг.

Буметанід (буфенокс) -сильний діуретик, що порушує реабсорбцію натрію і хлору в товстому сегменті висхідної частини петлі Генле. Звичайно використовується в дозах 0,5-2 мг (максимальна доза 10 мг/сут). Призначають, як і всі інші сечогінні, ранком натще. Початок діурезу через 15-30 хв, максимум через 1-2 год, тривалість до 6 год. Виводиться нирками в співвідношенні: 60% - самий препарат і 40% - метаболіти. Можна заміняти на фуросемід або урегит і застосовувати в комбінації з ними у хворих із важким набряковим отечным синдромом при ХСН III - IV ФК.

Ацетазоламід (діакарб)- слабкий діуретик із групи інгібіторів карбоангідрази, який діє в ділянці проксимальних канальців. Єдиний із діуретиків, який підвищує РН і підкислює середовище. Застосовують у якості додаткового засобу при тривалому призначенні потужних діуретиків для відновлення РН чутливості до петльових сечогінних. Доза препарату 250 мг 2-3 разу на добу протягом  3-4 днів із наступною перервою у лікуванні.

Неконкурентний антагоніст альдостеронутріамтерен застосовують у добовій дозі 50-150 мг, при цьому він метаболизує і діуретичним ефектом володіє в більшому ступені його стабільний метаболит канренон. Початок дії - 2 ч після прийому, тривалість - 12 ч. Діурез, натріемія зростають у межах 20% при одночасному зменшенні виділення калію (до 30%). Оптимальним є сполучення триамтерену з тіазидними діуретикуми в співвідношенні 2:1. На цій основі був зроблений препарат тріампур, що містить в одній таблетці 12, 5 мг гіпотіазиду і 25 мг триамтерену. Мінімальна доза при ХСН - 2 таблетки, оптимальна - 4, максимальна - 8 таблеток у добу.

Окремо необхідно відзначити ще два препарати, що, на жаль, мало відомі в Україні, але дуже широко застосовуються у світовій практиці лікування ХСН.

Торасемід (демадекс)- найефективніший  із сучасних петльових діуретиків. Біодоступність торасеміду у 2 раз вища, ніж еталон фуросеміду (досягає 80-90% навіть при ХСН). Препарат на 80% метаболізується у печінці, тому ниркова недостатність майже не впливає на його фармакодинамічні властивості. У порівняльних дослідженнях із фуросемідом на 234 хворих торасемід на 52% знижував ризик госпіталізацій, пов'язаних із загостренням ХСН. Більш того, результати проспективного дослідження, у котрому 2303 хворих із ХСН були рандомізовані в співвідношенні 1:1 одержуючих торасемід або фуросемід було продемонстровано достовірне зниження серцево-судинної (на 53%, р<0,013) і загальної (на 41%, р= 0,035) смертності (D.C.Brater, 2000).

Метолазон (зароксолін) -похідний квіназолину за хімічною структурою і механізмом дії належить до групи тіазидних діуретиків. Метолазон - жиророзчинний препарат, який легко проникає в епітеліальні клітини кортикального сегменту висхідної частини петлі Генле, незважаючи на виражені явища ниркової і серцевої недостатності. Це позитивно відрізняє його від інших тіазидних діуретиків. Іншою перевагою метолазону є його тривалий (до 24 год) ефект. Все це зробило метолазон у сполученні з петльовими діуретиками одним з найбільш ефективних комбінацій у лікуванні ХСН.

ГЛАВА 7

Діуретики і артеріальна гіпертензія

 

Артеріальна гіпертензія є одним з основних чинників ризику розвитку мозкового інсульту, інфаркту міокарда, а також серцевої і ниркової недостатності. Вона зустрічається в 20-40% дорослого населення багатьох промислово розвинутих країн світу. Серед осіб похилого віку частота артеріальної гіпертензії перевищує 50%. В даний час не викликає сумніву необхідність тривалої, по суті довічної медикаментозної терапії артеріальної гіпертензії, з огляду на те, що навіть при зниженні АТ всього на 13/6 мм рт.ст. можна досягти зменшення ризику розвитку мозкового інсульту в середньому на 40%, інфаркту міокарда - на 16%.

Починаючи лікувати хворого з артеріальною гіпертензією, лікар ставить перед собою наступні цілі.

Безпосередня ціль- антигіпертензивной терапії полягає в зниженні підвищеного АТ до "нормальних" (нижче 130/85 мм рт.ст.), а при можливості і "оптимальних" (нижче 120/80 мм рт.ст.) значенні у хворих гіпертонічною хворобою молодого і середнього віку, а також у хворих із супутнім цукровим діабетом. У хворих похилого віку (60 років і більше) варто домагатися зниження АТ, принаймні до "підвищеного нормального" рівня (нижче 140/90 мм рт.ст.). Досягнений рівень тиску потрібно підтримувати день у день протягом 24 годин на добу, не допускаючи при цьому надмірного зниження АТ на максимумі дії антигіпертензивних препаратів і по можливості не погіршуючи якості життя хворого.

Проміжна ціль- запобігти виникненню структурно-функціональних змін в органах-мішенях або викликати їх обернений розвиток:

- у серці- зменшити масу гіпертрофованого міокарда лівого шлуночка і поліпшити його діастолічну функцію;

- у нирках- зменшити екскрецію альбумінів із сечею і запобігти прогресуючому зниженню швидкості клубочкової фільтрації;

- у головному мозку- знизити нижню і верхню межі ауторегуляції мозкового кровотоку та уповільнити розвиток уражень, які стенозують поза- і внурішньочерепні артерії, що постачають кров'ю головний мозок;

- у сітківці ока- запобігти розвитку гіпертонічної ретинопатії ІІІ-IV ступеню і пов'язаного з нею ослаблення зору.

Кінцева ціль– запогти розвитку порушень мозкового кровообігу, інфаркту міокарда, раптової серцевої смерті, серцевої і ниркової недостатності й у кінцевому рахунку поліпшити віддалений прогноз життя.

Обираючи антигіпертензивний препарат для тривалої терапії, варто враховувати не тільки його ефективність, але також переносимість і безпеку. По можливості рекомендується віддавати перевагу таким антигіпертензивним препаратам, які не викликають істотного погіршення якості життя і який можна приймати 1 раз або в крайньому випадку 2 рази на день. Важливе значення має також доступність антигіпертензивного препарату (у першу чергу по вартості) даному хворому.

В даний час для початкової терапії артеріальної гіпертензії рекомендується використовувати декілька класів антигіпертензивних препаратів:

1) тіазидні (і тіазидоподібні) діуретики;

2) b-адреноблокатори;

3) антагоністи кальцію;

4) інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ);

5) антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ.

Тіазидні і тіазидоподібні діуретики мають деякі важливі переваги перед іншими класами антигіпертензивних препаратів, завдяки яким вони протягом майже п”яти десятиріч широко використовуються при лікуванні різноманітних форм артеріальної гіпертензії.

Безсумнівною перевагою тіазидних діуретиків є їхня низька вартість у порівнянні з іншими класами антигіпертензивних препаратів. Розрахунки показують, що, наприклад, у Великобританії середня вартість терапії бендрофлюазидом складає 0,004 фунта стерлінгів на добу, тоді як вартість одноденної терапії амлодипіном, атенололом, верапамілом, дилтіаземом, каптоприлом, лізиноприлом, метопрололом, ніфедипіном, раміприлом і еналаприлом коливається від 0,12 до 0,46 фунта стерлінгів. У США вартість місячного курсу лікування гіпертонічної хвороби тіазидними діуретиками складає усього 1-3 долара. Це значно нижче, ніж вартість місячного курсу лікування b-адреноблокаторами (від 5 до 24 доларів), антагоністами кальцію (від 18 до 56 доларів) і інгібіторами АПФ (від 19 до 46 доларів). За розрахунками К. Реаrсе і соавт., вартість 5-річного курсу лікування діуретиками (25 мг гідрохлортіазиду на день) складає усього 55 доларів. Набагато вище вартість антигіпертензивної терапії при використанні інших антигіпертензивних препаратів. Наприклад, вартість 5-річного курсу лікування b-адреноблокаторами коливається від 637 до 1212 доларів, антагоністами кальцію - від 1495 до 4026 доларів, інгібіторами АПФ - від 1095 до 1820 доларів, а₁-адреноблокаторами - від 1758 до 2260 доларів (табл.4).

                                .         Табл.7.1.

Середня вартість терапії деякими антигіпертензивными препаратами для одного хворого протягом  5 років (у доларах США 1996 р.)

Клас препаратів	Найчастіше  прописані препарати		Найбільш дешеві препарати
Діуретики	Гідрохлортіазид	Долари США	Гідрохлортіазид	Долари США
	25 мг у день	55	25 мг у день	55
b-блокатори	Атенолол		Пропранолол
	25 мг у день	1097	45 мг і день	563
	50 мг у день	1222	80 мг у день	637
	100 мг у день	1745	160 мг у день	1274
Інгібітори АПФ	Еналаприл		Трандолаприл
	5 мг у день	1734	2 мг у день	1095
	10 мг у день	1820	2 мг у день	1095
	20 мг у день	2590	4 мг у день	1095
а-блокатори	Теразозин		Доксазозин
	2 мг у день	.2260	2 мг у день	1675
	5 мг у день	2260	5 мг у день	1738
	10 мг у день	2260	10 мг у день	1847
Антагоністи кальцію	Ніфедипін GITS		Нісолдипін
	30 мг у день	2327	2 мг у день	1495
	60 мг у день	4026	5 мг у день	1495
	90 мг у день	4645	10 мг у день	1495

 

Загальна вартість 5-річної антигіпертензивної терапії тіазидними діуретиками збільшується на 425 доларів у тих випадках, коли додатково використовуються препарати калію хлориду (із розрахунку 45 доларів на рік плюс два визначення вмісту калію в сироватці крові по 20 доларів за аналіз). Якщо у 25% хворих замість калію хлориду використовувати спіронолактон (вартість лікування 57 доларів на рік), загальна вартість 5-річної терапії діуретиками зросте на 121,25 долара на хворого.

Таким чином, тіазидні діуретики - самі доступні (по ціні) із сучасних антигіпертензивних препаратів. Ця обставина має важливе значення у випадках, коли потрібно вибирати антигіпертензивний препарат для тривалої терапії хворих із низькими прибутками.

Тіазидні і тіазидоподібні діуретики застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії значно довше, ніж інші антигіпертензивні препарати, - з кінця 50-х років. У 1956 р. був створений перший тіазидний діуретик хлортіазид, ефективний при прийомі усередину, у 1958 р. - більш потужній тіазидний діуретик гідрохлортіазид, який швидко витиснув хлортіазид із клінічної практики. У 1959 р. з'явився тіазидоподібний діуретик хлорталідон, у 1974 р. - індапамід.

У 60-і роки тіазидні (і тіазидоподібні) діуретики спочатку використовувалися в якості антигіпертензивних препаратів другого ряду, тобто при недостатній ефективності резерпіну, гуанетидіну, метілдопи і гідралазину, що застосовувалися в той час для лікування артеріальної гіпертензії. Але вже незабаром стало ясним, що тіазидні діуретики самі по собі є ефективними антигіпертензивними препаратами і можуть використовуватися для тривалої монотерапії гіпертонічної хвороби.

Для лікування артеріальної гіпертензії найбільш широко застосовуються гідрохлортіазид і інші похідні бензотіадіазину (бендрофлюметіазид, політіазид і ін.), які відомі під загальною назвою "тіазидні діуретики". Поряд із бензотіадиазинами помірну натрійдіуретичну дію чинять деякі гетероциклічні сполучення - похідні фталімідину (хлорталідон), хлорбензаміду (індапамід, клопамід, ксипамід і ін.), хіназолінону (метолазон) і бензенесульфаміду (мефрузид). Всі ці гетероциклічні сполучення за хімічною структурою відрізняються від похідних бензотіадіазину, але мають однакове місце дії - на рівні дистальных ниркових канальців, тому їх часто називають “тіазидоподібними діуретиками”.

У 60-80-і роки при лікуванні артеріальної гіпертензії використовувалися високі дози тіазидних діуретиків (50-200 мг гідрохлортіазиду в день або еквівалентні дози інших діуретиків), що викликало значні порушення водно-електролітного балансу, а також пуринового, вуглеводного і ліпідного обміну. Не дивно, що тіазидні діуретики були не настільки популярними в якості антигіпертензивних засобів, як b-адреноблокатори, антагоністи кальцію або інгібітори АПФ, які набагато краще переносяться, ніж високі дози діуретиків.

Крім того, залишалися сумніви в спроможності діуретиків попереджати розвиток серцево-судинних ускладнень у хворих з артеріальною гіпертензією.

У 90-і роки відношення до тіазидних діуретиків як до антигіпертензивних препаратів докорінно змінилося. Це було пов'язано з декількома причинами. По-перше, виявилося, що гарного антигіпертензивного ефекту можна досягти при призначенні невеличких доз діуретиків, що рідко викликають гіпокаліємію і порушують метаболізм глюкози і ліпідів. Так, при їх тривалому застосуванні систолічне АТ знижується в середньому на 10-20 мм рт.ст., діастолічне - на 5-15 мм рт.ст. В останні роки для тривалого лікування артеріальної гіпертензії рекомендується використовувати дози гідрохлортіазида і хлорталідону не вище 50 мг/добу.

По-друге, узагальнення результатів рандомізованих досліджень свідчить про те, що в даний час діуретики - єдиний клас антигіпертензивних препаратів, про який відомо, що вони спроможні запобігати розвитку не тільки мозкового інсульту, але й інших серцево-судинних ускладнень у хворих гіпертонічною хворобою.

По-третє, незважаючи на неухильне зниження вартості b-адреноблокаторів, антагоністів кальцію й інгібіторів АПФ, тіазидні і тіазидоподібні діуретики, як і раніше, залишаються самими доступними (по ціні) із сучасних антигіпертензивних препаратів.

Гідрохлортіазид і хлорталідон чинять тривалу натрій- і діуретичну дію. Діуретичний ефект гідрохлортіазиду подовжується до 12-18 год, хлорталідону - до 24-72 год. Тривалість антигіпертензивного дії цих тіазидних діуретиків перевищує тривалість їх діуретичного ефекту, тому вони спроможні ефективно контролювати рівень АТ протягом 24 годин на добу.

При тривалій монотерапії тіазидні діуретики ефективні приблизно в 50-70% хворих із м'якою і помірною формами гіпертонічної хвороби. Доведена більш висока антигіпертензивная ефективність тіазидних діуретиків у хворих похилого віку (у порівнянні з молодими), у негрів (у порівнянні з білими) і в жінок (у порівнянні з чоловіками).

Діуретики посилюють антигіпертензивну дію b-адреноблокаторів, інгібіторів АПФ і блокаторів АТ₁-ангіотензинових рецепторів, а також а₁-адреноблокаторів, агоністів імідазолінових рецепторів і агоністів центральних адренергічних рецепторів. Залишаються сумніви лише в адитивності антигіпертензивного ефекту комбінації діуретиків і антагоністів кальцію.

У декількох тривалих рандомізованих дослідженнях порівнювалися клінічна ефективність і переносимість діуретиків з іншими антигіпертензивними препаратами.

Так, у рандомізоване дослідження VACS (Veterans Affairs Cooperative Study) були включені 1292 пацієнта з діастолічним АТ від 95 до 109 мм рт.ст. Випадковим методом хворим були призначені плацебо або один із шести антигіпертензивних препаратів - атенолол, ділтіазем ретард, гідрохлортіазид, каптоприл, клонідин або празозин. За антигіпертензивною ефективністю гідрохлортіазид (12,5-50 мг/добу) вірогідно перевищував плацебо і не поступався ні b-адреноблокатору атенололу (25-100 мг/добу), ні антагоністу кальцію ділтіазему ретард (120-360 мг/добу), ні інгібітору АПФ каптоприлу (25-100 мг/добу), ні агоністу центральних а₁-адренорецепторів клонідину (0,2-0,6. мг/добу), ні а₁-адреноблокатору празозину (4-20 мг/добу). Особливо ефективним гідрохлортіазид був у хворих похилого віку (більш ніж у 60% випадків).

Побічні ефекти при лікуванні гідрохлортіазидом зустрічалися лише в 3% випадків. Це рідше, ніж при лікуванні клонідином (14%), празозином (12%), каптоприлом (7%), атенололом (5%), ділтиаземом ретард (4%) і навіть при призначенні плацебо (6%).

У рандомізованому дослідженні TOMHS (Treatment ОfMild Hypertension Study) взяли участь 902 чоловік і жінок у віці 45-69 років із діастолічним АТ від 90 до 99 мм рт.ст. Після рандомізації хворі протягом 4,4 року одержували плацебо, амлодипін, ацебутолол, доксазозин, хлорталідон або еналаприл.

В кінці дослідження в групі хворих, лікованих хлорталідоном, АТ знизився в середньому на 14,6/11,1 мм рт.ст. Антигіпертензивний ефект хлорталідону (15-30 мг/добу) перевершував ефект плацебо і не відрізнявся від ефектів амлодипіну (5-10 мг/добу), ацебутололу (400-800 мг/добу), доксазозину (1-4 мг/добу) і еналаприлу (5-10 мг/добу).

Тривала монотерапія хлорталідоном була ефективною в 68% хворих.

При аналізі 7 індексів якості життя відзначено значне поліпшення якості життя хворих гіпертонічною хворобою, лікованих ацебутололом і хлорталідоном. Побічні ефекти, у зв'язку з якими треба було припинити терапію, спостерігалися у 14 (2,1%) хворих, що одержували різні антигіпертензивні препарати, і у 9 (3,8%) хворих, що одержували плацебо. Відзначалося лише достовірне зниження вмісту калію в крові і підвищення рівня сечової кислоти при лікуванні хлорталідоном у порівнянні з плацебо.

Отже, дані, отримані в ході дослідження TOMHS,подібні результатам дослідження VACS у тому, що тіазидні діуретики при призначенні в малих дозах мають достатньо високу антигіпертензивну ефективність і добру переносимість.

Висока ефективність і добра переносимість продемонстровані також у плацебо-контрольованому дослідженні SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program). У цьому дослідженні вивчалися ефективність і переносимість низьких доз хлорталідону у 4736 хворих 60 років і старше з ізольованою систолічною гіпертензією (систолічний АТ 160 мм рт.ст. і вище, діастолічний - нижче 90 мм рт.ст.). Для початкової терапії використовували хлорталідон у дозі 12,5-25 мг/добу; при необхідності до діуретику додавали атенолол або резерпін. За час спостереження (у середньому 4,5 роки) ризик розвитку інсульту в хворих основної групи був на 36% нижче, ніж в контрольній групі (р=0,0003). Під впливом активної терапії ризик розвитку ІХС знизився на 27%, смертність від усіх причин - на 13%.

У рамках дослідження SHEP вивчався вплив хлорталідону на вміст калію, сечової кислоти, глюкози і ліпідів крові. В кінці 3-го року спостереження в групі хворих, що одержували хлорталідон, рівні калію, загального холестерину і холестерину ліпопротеїдів високої щільності знизилися в середньому на 0,46 ммоль/л (0,57 мг/дл), 2,1 і 2,4 мг/дл відповідно (в усіх випадках р<0,01). Навпаки, рівні сечової кислоти, глюкози і тригліцеридів підвищилися в середньому на 53,4 мкмоль/л, 0,51 і 24,5 мг/дл відповідно (в усіх випадках р<0,01). Гіпокаліємія (менше 3,5 ммоль/л) у хворих, лікованих хлорталідоном, спостерігалася вірогідно частіше (8.4%), ніж в контрольній групі (1,9%). Частота гіперурикемії в основній і контрольній групах складала відповідно 2,2 і 0,8%. Нові випадки цукрового діабету декілька частіше зустрічалися в групі хворих, лікованих хлорталідоном (8,6%), у порівнянні з хворими, що одержували плацебо (7,5%).     

Таким чином, за винятком гіпокаліємії, низькі дози тіазидних і тіазидоподібних діуретиків не викликають клінічно значимих метаболічних розладів.                                 

Добре вивчений вплив aнтигіпертензивных препаратів, зокрема діуретиків, на регрес гіпертрофії лівого шлуночка у хворих гіпертонічною хворобою. За даними тривалих проспективних досліджень, тіазидні діуретики не поступаються інгібіторам АПФ або навіть перевершують їх по спроможності викликати обернений розвиток гіпертрофії лівого шлуночка. Наприклад, у порівняльному рандомізованому дослідженні VACS ( Veterans Affair Cooperative Study) у хворих із вираженою гіпертрофією лівого шлуночка гідрохлортіазид викликав більш суттєве зменшення маси міокарда (у середньому на 66 г), ніж каптоприл (43 г).

У іншому порівняльному рандомізованому дослідженні LIFE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide SR Versus Enalapril, 1999 р.) подвійним сліпим методом порівнювали вплив тіазидоподібного діуретику індапаміду в ретардній формі та інгібітору АПФ еналаприлу на гіпертрофію лівого шлуночка в хворих гіпертонічною хворобою. Після 1 року терапії індекс маси міокарда лівого шлуночка вірогідно зменшився під впливом індапаміду ретард (у середньому з 144 до 136 г/м², або на 5,8%), але не змінився при лікуванні еналаприлом.

У дослідженні ALLHAT (рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження, що проводилося в 623 клініках Північної Америки з 1994 року) одержали додаткове підтвердження відомі дані про ефективність і гарну переносимість діуретиків у осіб похилого віку (середній вік - 67 років). Необхідно відзначити, що ці результати повною мірою стосувалися також пацієнтів із цукровим діабетом II типу, що склали 36% від загального числа пацієнтів.

В даний час є явні докази того, що тіазидні і тіазидоподібні діуретики знижують підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих з неускладненою гіпертонічною хворобою. Так, В. Psaty і співавт. опублікували дані мета-аналізу 18 рандомізованих досліджень, які стосуються впливу діуретиків і b-адреноблокаторів на ускладнення гіпертонічної хвороби.

Мета-аналіз показав, що при тривалій терапії діуретиками у хворих гіпертонічною хворобою вірогідно знижуються ризик розвитку мозкового інсульту (у середньому на 34-51%) і застійної серцевої недостатності (на 42-83%), а також смертність від серцево-судинних причин (на 22 -24%). У той же час лише діуретики в низьких дозах спроможні запобігти розвитку ІХС і знизити загальну смертність (табл.2). На відміну від діуретиків терапія b-адреноблокаторами не знижує підвищеного ризику розвитку ІХС і не впливає істотно на серцево-судинну і загальну смертність (табл.2).

Тіазидні діуретики більш ефективно ніж b-адреноблокатори попереджують розвиток не тільки першого, але і повторного порушення мозкового кровообігу. Так, у низці рандомізованих досліджень показано, що ризик розвитку повторного порушення мозкового кровообігу у хворих гіпертонічною хворобою вірогідно знижувався при лікуванні тіазидними діуретиками (від 29% до 66%), але не змінювався при лікуванні b-селективним гідрофільним b-адреноблокатором атенололом (зниження на 0 і 16%).

На відміну від b-адреноблокаторів діуретики однаково ефективно запобігають серцево-судинним ускладненням у хворих гіпертонічною хворобою як середнього, так і похилого віку.

 

        Табл.7.2.

Вплив діуретиків на основні ускладнення есенціальноїгіпертензіі

(мета-аналіз рандомізованих досліджень)

 

Ускладнення		Відносний ризик події
		високі дози діуретиків	Низькі дози діуретиків	b-адреноблокатори
Мозковий інсульт ІХС Застійна серцева недостатність Серцево-судинна смертність Загальна смертність	0,49 (0,39-0,62) 0,99(0,83-1,18) 0,17 (0,07—0,41)   0,78 (0,62—0,97   0,88 (075—1,03)		0,66 (0,55-0,78) 0,72 (0,61-0,85) 0,58 (0,44-0,76)   0,76 (0,65-0,89)   0,90 (0,81-0,99)	0,71 (0,59-0,86) 0,93(0,80-1,09) 0,58 (0,40-0,84)   0,89 (0,76-1,05)   0,95(0,84-1.07)

 

Примітка.Високими вважали дози гідрохлортіазиду і хлорталідону не нище 50 мг/добу, бендрофлюметіазиду і метиклотіазиду не нище 5 мг/добу, трихлорметіазида не нище 2 мг/добу и хлортіазиду не нище 500 мг/добу.

 

Як відомо, похилий вік - один із головних чинників ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Відповідно, у хворих похилого віку профілактична ефективність антигіпертензивної терапії вище, ніж у пацієнтів молодого віку. Це виражається у числі хворих, яких необхідно лікувати для запобігання одного випадка інфаркту міокарда, інсульту або смерті від будь-якої причини. По зведеним даним 15 клінічних досліджень, протягом 5 років необхідно лікувати 86 хворих гіпертонічною хворобою середнього віку, щоб попередити розвиток одного випадку інфаркту міокарда, інсульту або смерті, і лише 29 хворих – похилого віку.

F. Messerli і співавт. [24] провели мета-аналіз результатів 10 рандомізованих досліджень, у яких діуретики і b-адреноблокатори застосовувалися для лікування гіпертонічної хвороби у хворих старших за 60 років. Вони виявили, що у хворих похилого віку діуретики і b-адреноблокатори рівною мірою ефективно запобігали розвитку цереброваскулярних ускладнень, але по-різному впливали на ризик розвитку ІХС і летальні ускладнення (табл.3). Лише діуретики запобігали розвитку ІХС і знижували смертність від серцево-судинних причин у хворих похилого віку гіпертонічною хворобою. Це дає підставу вважати діуретики (а не b-адреноблокатори!) препаратами першого ряду для початкової терапії артеріальної гіпертензії у хворих похилого віку.

Тіазидні і тіазидоподібні діуретики особливо корисні в якості антигіпертензивних засобів у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, остеопорозом і нефролітіазом. Вони не рекомендуються для лікування артеріальної гіпертензії у хворих з подагрою і гіпокаліємією. Безсимптомна гіперурикемія не є протипоказанням до призначення тіазидних діуретиків, оскільки, підвищуючи рівень сечової кислоти в крові, вони рідко провокують розвиток подагри. Високі дози тіазидних діуретиків також протипоказані при цукровому діабеті, особливо I типу.

Таким чином, клінічний досвід, накопичений за 50 років застосування тіазидних і тіазидоподібних діуретиків для лікування гіпертонічної хвороби, свідчить про те, що в низьких дозах вони мають достатньо високу антигіпертензивну ефективність і добру переносимість. Найважливішою перевагою тіазидних діуретиків є низька вартість у порівнянні з іншими класами антигіпертензивных препаратів, що дає можливість їх широкого використання у пацієнтів із низькими достатками. Тіазидні діуретики посилюють ефективність інших антигіпертензивных препаратів і тому добре підходять не тільки для моно-, але і для комбінованої терапії гіпертонічної хвороби.

ГЛАВА 8

Діуретики ісерцева недостатність

 

Діуретики – ефективні засоби лікування гострої та хронічної серцевої недостатності, що перевірені часом. З одного боку, діуретики можна назвати самими «банальними» засобами, які поряд із глікозидами, напевно, частіше всього застосовуються при серцевій недостатності. З іншого боку, застосування діуретиків при цьому виді кардіологічної патології є, мабуть, найбільш недослідженою частиною в клінічній практиці.

Головним символом і основним симптомом серцевої недостатності є затримка рідини в організмі та набряки, чи, точніше, набряковий синдром. Однак, необхідно розуміти, що це визначення перебільшене і не завжди при серцевій недостатності, особливо І і ІІ функціонального класу (ФК), має місце клінічно виразна затримка рідини. Та все ж таки сечогінні засоби, і більш широко – дегідратаційна терапія, займає одне з провідних місць у лікуванні значної кількості пацієнтів з серцевою недостатністю.

Патогенез розвитку набрякового синдрому при ХСН

Як  добре відомо, до 50-х (у 1952 р. був синтезований гідрохлоротіазид, перший тіазидний діуретик) - 60-х років (у 1963 р. випробуваний перший петльовий діуретик - фуросемід) XX століття , коли були створені сечогінні засоби, вважалося, що чим гірше працює серце, тим швидше в хворого розвинеться серцева недостатність. Уявлялося, якщо підтримати серце інотропними лікарськими засобами, то воно почне краще скорочуватися і симптоми серцевої недостатності зникнуть. З'ясувалося, що це не зовсім так, і у частини хворих, незважаючи на інотропну стимуляцію роботи серця, рідина з організму не виділялася. Тому в 60-і роки в уявленнях лікарів панувала так звана кардіоренальна модель патогенезу ХСН.

На мал. 1 дана схема, що пояснювала шляхи формування синдрому ХСН. Існувало дві основні теорії: 1) кров застоюється нижче місця ураження (forward failure); 2) теорія застою вище місця ураження (backward failure).

Що таке теорія застою нижче місця ураження? Передбачалося, що коли лівий шлуночок гірше качає кров, вона погано надходить в артерії, знижується нирковий кровоток, і завдяки активації всередині ниркових механізмів порушується виділення натрію і води.

Застійна теорія вище місця ураження - якщо лівий шлуночок погано качає кров і його насосна функція порушується, кінцево-діастолічний тиск зростає, погіршується звільнення лівого передсердя, кров застоюється у венах, порушується венозне повернення, підвищується венозний тиск, погіршується венозний відтік від нирок, страждає ниркова мікроциркуляція і в результаті також порушується виділення натрію і води.

Таким чином, у 60-і роки класикою в лікуванні ХСН стала вважатися комбінація серцевого глікозиду з діуретиком.

До  середини 80-х років вдалося встановити і дослідити чіткий взаємозв'язок між діуретичними можливостями хворих із декомпенсацією і складними нейрогормональними зсувами. Дослідники прийшли до висновку, що в основі патогенезу серцевої недостатності є дисбаланс нейрогормонів. Основні нейрогормональні системи можна згрупувати як вазоконстрикторні антидіуретичні і проліферативні гормони і протистоячі їм системи, які сприяють посиленню діурезу, вазодилатації і блокаді проліферації клітин і ремоделюванню органів-мішеней. Нам відомо, що при ХСН є великим дисбаланс у бік переважання перших, умовно негативних нейрогуморальних субстанцій, таких як ренін-ангіотензин-альдостеронова (РААС), симпатоадреналова (САС) системи, ендотелін, вазопресин, які відповідають за затримку рідини в організмі. Захисна роль умовно позитивних нейрогормонів (брадикініну, оксиду азоту, простацикліну, натрійуретичних факторів) при ХСН різко знижена.

Тому, коли ми говоримо про дві системи, які посилюють затримку рідини в організмі, ми в першу чергу маємо на увазі РААС і САС.

На мал.2 вказані основні впливи САС на нирки в організмі хворого з ХСН, які призводять до затримки рідини в організмі. Як очевидно, тут і пряма констрикція ниркових артеріол, і підвищення синтезу реніну, і погіршення ниркового кровотоку та реабсорбції натрію з затримкою рідини в організмі.

Як видно з мал.3, дуже важливу роль відіграє РААС і насамперед ангіотензин II (АІІ).  АІІ - це найважливіший гормон, який впливає на ауторегуляцію нирки ;  можна виділити принаймні п'ять різних механізмів цього впливу:

• Констрикція відводящих артеріол (vas efference). Спочатку при зниженні серцевого викиду цей стан супроводжується компенсаторним підвищенням фільтраційної фракції, але потім тривала клубочкова гіпертензія призводить до загибелі клубочка. За рахунок збільшеної фільтрації відбувається відносне підвищення концентрації протеїнів у капілярах нижче клубочка, тобто підвищується періканальцевий онкотичний тиск, що супроводжується реабсорбцією натрію і води.
• Звуження артеріол канальців супроводжується активацією Na/H-обміну і наступним  підвищенням реабсорбції натрію і води.
• Констрикція vasa recta  призводить до погіршення кровотоку в мозковому прошарку нирки і перерозподілу кровотоку на нефрони, які володіють підвищеною натрійзатримуючою спроможністю.
• Підвищення синтезу альдостерону  посилює іонообмін натрію на калій в ділянці дистальних ниркових канальців.

          І, нарешті, констрикція мезангіальних клітин, що призводить до зменшення "фільтраційних пір", змінам клубочкових мембран, протеінурії і загибелі клубочків.

Сучасне уявлення про роль альдостерону в патогенезі серцевої недостатності.

Добре відомий ефект альдостерону полягає у затримці натрію, а відтак рідини, нирками в обмін на виділення калію і магнію. У свою чергу, при втраті іонів К+ і  Мg⁺⁺нафоні порушення структури міокарда у хворих з ХСН можуть виникати шлуночкові аритмії і раптова смерть. Під впливом альдостерону також зростає реабсорбція іонівNа⁺ у тонких кишках і слинних залозах. Через рецептори в серці і судинах циркулюючий і тканинний альдостерон сприяє активації фібробластів, посиленню утворення колагену і формуванню інтерстиціального фіброзу міокарда. А це, в свою чергу,призводить до збільшення жорсткості лівого шлуночка, посилення діастолічної дисфункції міокарда і ХСН.

     Альдостерон, найпотужніший з усіх відомих мінералокортикоїдних гормонів в організмі людині,  має вагоме значення у патогені ХСН і є одним з маркерів її тяжкості. Активація РААС і ангіотензинуII-  провідний, хоча і не єдиний фактор збільшення синтезу альдостерону у хворих з ХСН. Утворенню альдостерону також сприяє  гіпоксія  тканин, яка формується внаслідок зниження серцевою викиду,вонає потужним стресовим фактором та активізує, у свою чергу, стероїдогенез у наднирниках. При зменшенні хвилинногооб'єму крововообігу і об'єму циркулюючої крові подразнюються об'ємні та осмотичні рецептори серця і судин, що стимулює секрецію альдостерону. Підвищення центрального венозного тискуведе доподразнення барорецепторів правого передсердя і порожнистих венітакож може сприяти утворенню альдостерону з переходом внутрішньосудинного Na+ і води у міжклітинний простір. Істотне зменшення серцевого викиду, об'єму циркулюючої крові і внутрішньосудинного об'єму рідини супроводжується гіперсекрецією альдостерону. Важливим фактором зростання вмісту альдостерону у хворих з ХСН є також функціональний стан печінки. Порушення функції печінки при застійній ХСН зумовлює сповільнення метаболізму альдостерону. Відтак його концентрація у плазмі кровізбільшується в З-4 рази. Отже, вториннийгіперальдостеронізм при ХСН зумовлений не лише збільшенням сек­реції, а й порушеннями інактивації гормону.

Як видно, існує багато різних механізмів, по яким ці дві системи - РААС і САС - активують затримку натрію і води в організмі, обумовлюючи розвиток набрякового синдрому.

Що цьому протистоїть? Основну роль "противаги" відіграють натрійуретичні пептиди - передсердний, мозковий, які виробляються в клітинах передсердь і шлуночків при їх перерозтягненні та об'ємному перенавантаженні серця. Ниркова фракція цих гормонів, що отримала назву "уродилатин", чинить нормалізуючу дію на внурішньониркову функцію. Тому, коли ми оцінюємо ситуацію в нирці і те, як контролюється рівень клубочкової фільтрації у хворого з ХСН, необхідно мати на увазі вплив двох основних ефекторів - це умовно негативний АІІ і протидіючий йому умовно позитивний натрійуретичний фактор (НУФ).

          Система “ауторегуляції” нирок при ХСН.

          Як випливає з мал. 4, дія АІІ і НУФ багато в чому, але не в усьому, різна. Наприклад, тонус і судинний опір аферентної артеріоли підвищується при застосуванні АІІ і знижується при застосуванні НУФ. Отже, плазмоток у нирках може бути збільшений або зменшений в залежності від балансу цих субстанцій. При вираженій ХСН і переважанні АІІ нирковий плазмоток знижується. Аналогічно, протилежний ефект мають AІІ і НУФ на рівні клубочкової фільтрації: вона підвищується під дією НУФ і знижується під дією АІІ.

Проте, на правій частині малюнка, де показана одна з головних систем ауторегуляції нирки -  еферентні артеріоли -  два настільки різних нейрогормона, як АІІ і НУФ, діють однонаправлено, синергічно і звужують відтікаючу артеріолу. Завдяки цьому вони підвищують тиск в клубочках і тим самим можуть контролювати тиск фільтрації навіть при зниженому серцевому викиді. Цей феномен називається „ ауторегуляцією” нирки у хворого з ХСН. Багато досліджень показали, що при зниженні хвилинного об”єму серця до 30% від вихідного рівня, фільтрація складає 65%, тобто удвічі вище частки ниркового кровотоку.

Проте збільшення фільтрації не корелює із виділенням рідини з організму. У відповідь на ріст фільтрації у хворого з ХСН негайно збільшується облігатна реабсорбція. Фільтрація визначається градієнтом між гідростатичним тиском (ΔР) у клубочкових капілярах (утвореному за рахунок того, що відводяща артеріола має менший діаметр і спазмована більше, ніж приводяща), з одного боку, і онкотичним (ΔК) і коллоїдно-осмотичним тиском - з іншого. Рідина проходить через капілярно-клубочкову мембрану, а білок - ні. Тому гідростатичний тиск поступово знижується, а онкотичний зростає. Коли різниця між гідростатичним і онкотичним тиском впродовж клубочкового капіляра зникає, фільтрація припиняється. Оскільки канальцеві капіляри є безпосереднім продовженням клубочкових, онкотичний тиск в них виявиться таким же, як в момент закінчення фільтрації. Гідростатичний тиск "нижче" спазмованої відводящої артеріоли буде меншим, ніж у клубочкових капілярах, і рідина почне обернений рух з канальця в капіляри, тобто почнеться проксимальна реабсорбція. Ця реабсорбція в проксимальних канальцях складає до 80% від усього об”єму оберненого руху первинної сечі і зветься облігатною, тобто залежною від фільтрації. За рахунок спільної дії АІІ і НУФ на тонус vas afference, гідростатичний тиск у капілярах підвищений, що супроводжується збільшенням фільтрації та об”єму утвореної первинної сечі. Проте, з огляду на те, що спазм відводящої артеріоли набагато сильніший, ніж в нормі, то гідростатичний тиск у капілярах канальців істотно знижений, градієнт між онкотичним і гідростатичним тиском збільшений і реабсорбція підвищується, "з”їдаючи" майже всі переваги збільшеної фільтрації. При цьому навантаження на клубочкові мембрани дуже велике, що супроводжується їх ураженням і, внаслідок,  загибеллю клубочків.

    Таким чином, у багатьох хворих серцевою недостатністю, навіть тоді, коли з'являється набряковий синдром, збільшена як фільтрація, так і пов'язана з нею облігатна проксимальна реабсорбція. Тому застосування препаратів, які збільшують нирковий кровоток і фільтрацію (глікозидів, ефедрину, еуфиліну), слабко впливає на вираженість затримки рідини.

І останній момент із теорії - серцева недостатність - це процес активації двох типів барорецепторів високого і низького тиску (мал.6). Барорецептори високого тиску, розташовані в дузі аорти, реагують на знижений при ХСН серцевий викид і відповідають за регуляцію вазоконстрикторних і антидіуретичних систем (РААС і САС), які підтримують високий гідродинамічний тиск у периферичних судинах аж до дрібних артеріол і прекапілярів. З іншого боку,завдяки розвитку застійних явищ при розтягненні передсердь відбувається активація барорецепторів низького тиску. Ця реакція є захисним механізмом:  вона підвищує вироблення НУФ і знижує активність САС, підтримуючи осмо- і онкотичний тиск.

При серцевій недостатності цей баланс порушується, як видно на мал. 6: зліва - норма,  справа - судина при серцевій недостатності.

У нормі існує баланс між гідростатичним тиском, "видавлюючим" рідину із судини в перисудинний міжклітинний простір, і онкотичним і осмотичним тиском, "утримуючим" рідину в річищі. При ХСН цей баланс порушується. Гідростатичний тиск різко зростає через активність РААС і САС, а протидіючий їм онко- і осмотичний тиск різко падає. Тому рідина іде на периферію, затримується в міжклітинному просторі і утворюються набряки. Теоретично, для того щоб усунути набряки, ми повинні баланс цих сил нормалізувати. Цього можна домогтися трьома шляхами: нормалізувати баланс нейрогормонів, знизити гідростатичний тиск, підвищити онкотичний тиск.

Ситуація загострюється до межі, коли хворий приходить з набряком легень або найтяжчою задишкою, тоді варте питання не тільки яким чином, але і як негайно видалити з організму надлишкову рідину. У цих випадках застосовують діуретичні або сечогінні препарати, які покликані за рахунок зменшення реабсорбції підвищити виділення натрію і води з організму. Це знижує гідростатичний тиск у капілярах і поступово припиняє випіт рідини з капілярів в тканини, тобто утворення набряків.

До цього часу медикаментозне лікування хронічної серцевої недостатності продовжує розвиватися на підставі нейрогуморальної концепції, яка домінує вже понад20 років і є основою для розробки нових засобів лікування цієї серцево-судинної патології. Початок розвитку нейрогуморальної концепції припадає на поча­ток 80-х років, коли було показано, що прогресування ХСН асоціюється, по перше, з підвищенням рівня в крові компонентів ренін-ангіотензинової системи, зокрема ангіотензинуII,по друге, симпатоадреналової системи і, по третє, альдостерону.

Якщо звернутися до історії, то раніше здавалося,що застосування інгібіторів АПФ дозволить досягнути максимальної блокади нейро-гуморальної системи. Але згодом, завдяки проведеним багаточисельним дослідженням, було з'ясовано значення активації окремих компонентів РААС при різних стадіях дисфункції міокарда і ХСН, зокрема на  тканинному рівні, доведена наявність певних обмежень терапії інгібіторами АПФ щодо блокади ефектів ангіотензинуIIі аль­достерону. Було виявлено, що при тривалому за­стосуванні цих препаратів відбувається активація альтернативних шляхів синтезу ангіотензинуII і альдостерону. По суті, у цьому випадку проявляється «ефект гідри». Адже складові нейрогуморальної системи у хворих з ХСН тісно пов'язані між собою, тому при блокаді одного з патогенетичних факторів ХСН обов'язково з'являються чи активуються декілька інших. Не дивно, що жоден новий препарат не здатний зупинити всі можливі шляхи прогресування ХСН, карди­нально збільшити тривалість життя хворих та сповільнити розвитокдекомпенсаціі.

 

Фази компенсації водно-електролітних порушень.

 Коли в хворого має місце набряковий синдром, обійтися без діуретиків ніяк не можна, і неетично проводити дослідження, у яких половина хворих одержує діуретичний препарат, а половина його не одержує. У зв”язку з цим не відомо, як діуретики впливають на прогноз виживання хворих із серцевою недостатністю. Ми достатньо інформовані про негативні сторони застосування діуретиків, проте відмова від них у більшості випадків призведе до збільшення набрякового синдрому і розвитку декомпенсації кровообігу.

Якщо при призначенні ІАПФ або b-блокаторів ми маємо цільові дози, чітко уявляємо етапи титрування препаратів, то в лікуванні серцевої недостатності діуретиками керуємося лише загальними принципами і саме тут змушені «імпровізувати».

При призначенні діуретиків у першу чергу потрібно орієнтуватися на стадію недостатності кровообігу з урахуванням фаз компенсації водно-електролітних порушень. Проте,водно-електролітні порушення залежать не тільки від стадії недостатності кровообігу. Серед хворих з недостатністю кровообігу однієї стадії можуть виявитися хворі з вираженим застоєм у внутрішніх органах і набряками, а також хворі без ознак затримки рідини в організмі. У хворих із недостатністю кровообігу ІІБ - III стадії без набряків вміст загального обмінного натрію в організмі перевищує нормальні величини, а об”єм позаклітинної рідини може бути нормальним. Безнабряковий стан у таких хворих звичайно є результатом тривалого попереднього лікування діуретиками, тому подальша терапія таких хворих повинна бути іншою, ніж хворих з набряковим синдромом.  У важко хворих діуретики стали незамінними лікарськими засобами, оскільки їх відміна навіть на нетривалий час із неминучістю призведе до рецидиву набрякового синдрому. Таким чином, у даний час ми можемо говорити не стільки про компенсацію і декомпенсацію кровообігу, скільки про компенсацію і декомпенсацію водно-електролітних порушень. Компенсація (або субкомпенсація) водно-електролітних порушень можлива в найважчих хворих, включаючи хворих із недостатністю кровообігу III стадії, хоча в останніх вона функціонально небездоганна.

Класифікація стадій недостатності кровообігу по В.Х.Василенку і М.Д.Стражеску з урахуванням фаз компенсації водно-електролітних порушень.

I стадія : компенсація.

II А стадія: компенсація, субкомпенсація.

II Б стадія: компенсація, субкомпенсація, декомпенсація.

III стадія: субкомпенсація, декомпенсація.

При недостатності кровообігу I стадії водно-електролітний обмін не порушений (стан компенсації). У хворих із недостатністю кровообігу IIА стадії, які не одержували лікування, незначно збільшені об”єм позаклітинної рідини та вміст загального обмінного натрію, хоча в умовах постільного режиму хворі виділяють нормальну кількість натрію із сечею (стан субкомпенсації). У цій стадії під впливом лікування можлива водна компенсація водно-електролітних порушень.

Порушення водно-електролітного обміну у хворих із недостатністю кровообігу IIБ и III стадії багато в чому подібні. У фазі декомпенсації водно-електролітні порушення можуть досягати крайнього ступеня (анасарка, асцит). У цих хворих збільшений об”єм не тільки поза-, але і внутрішньоклітинної рідини, а добовий натрійурез може бути знижений до вкрай низьких величин (сліди натрію в сечі). Під впливом лікуванняу хворих  IIБ стадії можливо досягнення компенсації водно-електролітних порушень, що виявляється в зникненні набряків, асцита, застою в легенях, нормалізації розмірів печінки. У цій фазі об”єм позаклітинної рідини нормальний, вміст загального обмінного натрію незначно збільшений або нормальний.

У III стадії навіть під впливом інтенсивного лікування повної компенсації водно-електролітних порушень не настає. На фоні виражених дистрофічних змін м'язів, підшкірної клітковини, внутрішніх органів при нормальному і навіть зниженому об”ємі позаклітинної рідини ухворих можуть зберігатися збільшення печінки,невеликий асцит і невеликі набряки. При цьому вміст загального обмінного натрію збільшений.

 

Вибір діуретиків при ХСН.Хворим із недостатністю кровообігу I стадії діуретики не призначають. УIIА стадії активна терапія проводиться у фазі субкомпенсаціїводно-електролітних порушень. У фазі компенсації проводиться підтримуюча терапія, яка носить характер профілактичного лікування, оскільки діуретики призначають при відсутності клінічних ознак застійної недостатності кровообігу. Обгрунтуванням такої терапії є можливість прихованої затримки рідини і натрію в організмі.

УIIБ стадії активна терапія діуретиками проводиться у фазі декомпенсації і субкомпенсації доповного зникнення клінічних ознак застійної недостатності кровообігу. Досягнувши компенсації водно-електролітних порушень, відразу переходять на підтримуючу терапію, тому що при повному припиненні лікування порівняно швидко відновлюється набряково-асцитичний синдром. Систематичне лікування в багатьох хворих дозволяє довгостроково підтримувати безнабряковийстан(табл.8.1.)

 

Табл.8.1

 

Тактика лікування діуретиками в залежності від характеру водно-електролітних порушень у хворих з недостатністю кровообігу

Стадія недостатності кровообігу	Фаза компенсації водно-електролітних порушень
	декомпенсація	субкомпенсація	компенсація
I			діуретики не призначають
II A		активна терапія	підтримуюча (профілактична) терапія
II Б	активна терапія	активна терапія	підтримуюча терапія
III	активна терапія	підтримуюча терапія

 

 

При помірній ХСН (II, іноді навіть III ФК; ІІА стадія за класифікацією В.Х.Василенко і М.Д.Стражеско) і збереженій функції нирок препаратами вибору є тіазидні діуретики.

З наростанням декомпенсації варто переходити до застосування більш сильних петльових діуретиків або комбінації двох препаратів і більше. Завжди корисна комбінація тіазидних або петльових діуретиків з інгібіторами карбоангідрази. Після 2 тижнів лікування активними діуретиками розвивається метаболічний алкалоз. У цих умовах ефективність тіазидів і петльових діуретиків падає, а діуретичні властивості інгібіторів карбоангідрази збільшуються. Тому призначення діакарбу в дозі 0,25 мг 3 рази на добу протягом 3-4 діб може бути вдвічі корисним:

• за рахунок безпосереднього діуретичного ефекту;
• за рахунок зміни рН сечі в кислу сторону і відновлення більш значного ефекту активних сечогінних препаратів.

Дуже вигідною може бути комбінація активних діуретиків із калійзберігаючими препаратами, діючими на дистальні канальці. Альдактон або тріамтерен запобігають розвитку електролітних розладів, і так само як інгібітори  карбоангідрази підкислюють середовище, що посилює ефект активних діуретиків.

У найважчих стадіях доцільно сполучення петльового діуретику з тіазидним (найкраще з метолазоном) або двох петльових сечогінних плюс антагоніст альдостерону плюс один раз у два тижні по три дні інгібітор карбоангідрази.

Нижче ми розглянемо лише ті препарати, які найбільш показані при лікуванні застійної недостатності кровообігу. До останнього часу при лікуванні ХСН найширше використовувались петльові діуретики. Однак, за загальною думкою провідних фахівців, їх треба призначати лише тим хворим, які мають виражені прояви недостатності кровообігу, тоді як на ранніх стадіях можуть застосовуватися тіазидні діуретики самостійно, або в комбінації з калійзберігаючими діуретиками, або комбіновані препарати, такі як триампур, діуретидин.

Осмотичні діуретики (манітол) рідко використовують для лікування ХСН, а в багатьох рекомендаціях навіть відзначається, що вони протипоказані при важкій декомпенсації. Хоча досвідчені лікарі, особливо в екстрених ситуаціях, пам'ятають про цей небезпечний, але в деяких випадках останній з можливих засобів лікування критичних хворих із ХСН.

Лікування варто починати з найбільш потужних діуретичних препаратів, до яких відносяться діуретики, які діють в ділянці висхідної петлі Генле. В Україні є три основних представники групи петльових діуретиків – торасемід,фуросемід і етакринова кислота. Ці препарати блокують активну реабсорбцію іонів хлору, а разом із ним натрію і, відповідно, води. Вони є найбільш потужними, тому що у висхідній частині петлі Генле можливий найбільший відсоток оберненого всмоктування іонів хлору і натрію (до 20-25%). Нирки людини за добу фільтрують 180 л рідини, і у випадку, якщо буде заблоковано обернене всмоктування навіть невеликої її частини, це може забезпечити потужний діурез. Діуретична дія цих препаратів найбільш сильна (приріст діурезу при адекватній дозі перевищує 100% від вихідного) і зберігається навіть при зниженій функції нирок (при кліренсі креатиніну не нижче 5 мл/хв).

Додатковими властивостями петльових діуретиків є спроможність помірно знижувати активність карбоангідрази і стимулювати синтез ниркових вазодилятуючих простаноїдів, насамперед простагландину Е₂ (PgE₂). Збільшення синтезу PgE₂ супроводжується додатковим посиленням реабсорбції натрію у висхідній частині петлі Генле і зниженням реабсорбції вільної води в збірних трубочках. Завдяки такому комплексу ефектів петльові діуретики по праву вважаються незамінними в лікуванні вираженої ХСН..

Дані препарати можуть ефективно доповнювати дію один одного. Крім того, торасемід нерідко призначається в тих ситуаціях, коли хворі не чутливі до фуросеміду. Призначення торасеміду дуже часто дозволяє змінити ситуацію і досягти оптимального діуретичного ефекту.

До другої групи діуретичних препаратів, які використовуються у лікуванні серцевої недостатності і спроможних блокувати вже не 20-25%, а 10-15% оберненого всмоктування іонів хлору і натрію, відносяться тіазидні діуретики. Їх можна назвати традиційними препаратами, оскільки вони широко використовуються в лікуванні не тільки серцевої недостатності, але й артеріальної гіпертензії. Ці препарати діють в ділянці коркового сегмента петлі Генле і початкової частини дистальних канальців нирок. Вони можуть застосовуватися як самостійно, так і в комплексі з петльовими діуретиками, коли ефективність останніх недостатня.  Препарати взаємно доповнюють один одного, діючи на різні ділянки ниркових канальців. Треба сказати, що така взаємодоповнююча дія робить лікування більш ефективним, ніж збільшення дози петльових діуретиків. Обмеженням до використання тіазидних діуретиків є ниркова недостатність. У цьому випадку лікування повинно обов'язково починатися з петльових діуретиків. При наявності помірно виражених явищ застою в системі кровообігу та збереженою функцією нирок лікування варто починати з препаратів, які викликають менш виражені порушення електролітного балансу – з тіазидних діуретиків.

Третя група препаратів, які, мабуть, не так часто використовуються в лікуванні серцевої недостатності - інгібітори карбоангідрази. Їх механізм дії полягає в підкисленні середовища всередині канальців за рахунок впливу на обмін іонів натрію і водню. Як сечогінні препарати вони мають дуже слабкий ефект. У той же час переривчасті курси лікування препаратами цієї групи, основним представником якої є ацетазоламід, дозволяють протягом 4-5 днів відновити чутливість до петльових діуретиків, зниження дії яких часто сполучене з формуванням метаболічного алкалозу. Таким чином, ці препарати мають допоміжне значення в лікуванні серцевої недостатності.

І, нарешті, до четвертої групи діуретичних засобів відносяться препарати, що діють в ділянці дистальних канальців і спроможні затримувати калій. Вони підрозділяються на конкурентні і неконкурентні антагоністи альдостерону. Найбільш цікавими з них у плані лікування серцевої недостатності є конкурентні антагоністи рецепторів альдостерону, до яких відноситься спіронолактон. Цей препарат має самостійне значення в лікуванні серцевої недостатності, виконуючи функції скоріше не діуретика, а нейрогуморального модулятора.

     У великих рандомізованих дослідженнях було доведено незалежний сприятливий вплив b-адреноблокаторів та антагоністів альдостерону на виживання хворих ХСН на фоні базисної терапії інгібіторами АПФ. Щоправда, принципи доказової медицини вимагають перевірки здатності спіронолактону поліпшувати  прогноз виживання хворих, які отримують не лише інгібітори АПФ,а й b-адреноблокатори, і навпаки, ефекту b-блокаторів у пацієнтів, які отримуютьінгібітори АПФ і спіронолактон.

Механізм дії антагоністів альдостерону полягає не лише у конкурентній блокаді несприятливих впливів альдостерону на рівні рецепторів у різних органах і системах, а іу гальмуванні біосинтезу гормону. У клінічній практиці найпоширенішим представником цієї групи ліків є спіронолактон. Цей препарат, який з'явився у1960 році, до недавна здебільшого призначали при ХСН з рефрактерним набряковим синдромом як сечогінний засіб, а такожз метою корекції гіпокаліємії на фоні масивної терапії петльовими діуретиками. 

     Після впровадження інгібіторів АПФ у80-х роках спіронолактон не міг розглядатися як базисний засіб лікування ХСН, оскільки його поєднанняз інгібіторами АПФ вважали небезпечним через можливий розвиток гіперкаліємії. Таким чином, інгібітори АПФ стали основою блокади ренін-ангіотензин- альдостеронової системи, з назви якої у наукових публікаціях дедалі частіше почали вилучати останній компонент – альдостерон. Було встановлено, що ангіотензин ІІє визначальним фактором у формуванні ефектів РААС і характеризується низкою інших, крім посилення утворення альдостерону, негативних впливів, зокрема сприяє вазоконстрикції, ремоделюванню міокарда і гладком'язових клітин судин. Сподіваючись на повноту блокади ефектів альдостерону при застосуванні інгібіторів АПФ, кардіологи почали менше призначати спіронолактон при ХСН. Цей препарат використовували переважно при тяжкій ХСН, коли потрібні високі дози петльових діуретиків, які нерідко викликають гіпокаліємію, тоді як оптимальні терапевтичні дозування інгібіторів АПФ збільшують небезпеку гіпотензії.

     Втім від початку 90- х років дослідники дедалі більше почали цікавитися групою антагоністів альдостерону. Спочатку у дослідженні CONSENSUSбуло встановлено значення вмісту альдостерону як незалежного провісника прогнозу виживання хворих з ХСН. Невдовзі у кількох контрольованих плацебо дослідженнях вчені отримали чималий досвід ефективного та відносно безпечного тривалого використання спіронолактону у різних дозах (від12,5 до75 мг на добу) у хворих з ХСНII-IV функціональних класів.

Але найбільш переконливим аргументом на користь ширшого застосування спіронолактону при XСН став виявлений феномен «вислизування» альдостерону при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ. Тобто,ефект блокади утворення альдостерону від початку приймання інгібіторів АПФ зберігається нетривало і пізніше поступово зменшується. Очевидно, далі включа­ються альтернативні шляхи активації нейрогуморальної системи у хворих з ХСН, ймовірно, на тканинному рівні, а саме, утворення ангіотензинуII без участі АПФ і синтез альдостерону не через ангіотензинII,а через інші механізми.

Ще однією перевагою антагоністів альдосте­рону, порівняно з іншими засобами лікування ХСН, виявилася здатність цих препаратів запобігати інтерстиціальному і периваскулярному фіброзу, а відтак процесам ремоделювання в міокарді і судинах. Причому такий ефектзабез­печували навіть малі дози спіронолактону.

Зважаючи на сприятливі ефекти антагоністів альдостерону на нейрогуморальні процеси, ремоделюваннясерця і судин, ефек­тивність та безпеку тривалого застосування у малих дозах, можна припустити, що спіронолактон поліпшить виживання хворих з  ХСН. Для перевірки цієї гіпотези у1996 році почали рандомізоване дослідження RALES, у яке включили 1663 пацієнта з тяжкою ХСН (ІІІ-ІУ функціо­нальних класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) і фракцією викиду лівого шлуночка <35%.На фоні базисного лікування інгібітором АПФ, петльовим діуретиком і в більшості випадків дигоксином822 пацієнтамрандомізовано призначили спіронолактон, а841 – плацебо. Первинною кінцевою точкою була смерть від усіх причин. Вторинними кінцевими точками стали випадки смерті від захворювання серця і госпіталізації, зумовлені захворюванням серця, а також зміни функціо­нального класу ХСН.

Хворі, рандомізовані в групу спіронолактону, спочатку отримували по25 мг препарату раз на добу. Через8 тижнів допускалося збільшення дози спіронолактону до50 мг у випадку прогресування ХСН, а також при гіпокаліємії.

У групі плацебо протягом періоду досліджен­ня померло386 пацієнтів(46%), спіронолактону- 284 (35%).Застосування антагоністів альдостерону на фоні базисної терапії ХСН дозволило зменшити кількість летальних випадків на30%, госпіталізацій- на36 %. Сприятливий вплив пре­парату не залежав від фракції викиду, етіології ХСН, концентрації креатиніну в сироватці, віку, супутнього приймання інгібіторів АПФ чи серцевих глікозидів. Ризик смерті внаслідок серцевих причин знизився на31%, зумовленої прогресуванням ХСН- на 35%, раптової смерті- на29%.

Середня доза препарату в групі спіронолактону- 26 мг, середній термін спостереження склав 24 місяці. Дослідження припинили на18 місяців раніше від запланованого терміну з огляду на очевидні сприятливі ефекти терапії антагоніста­ми альдостерону. У зв'язку з побічними ефектами припинили приймання препарату8% пацієнтів у групі спіронолактону, і5% - у групі плацебо