Волков Владимир Иванович, д. мед. н., профессор отдела атеросклероза и ишемической болезни сердца ГУ «Институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины»

Нужно ли снижать уровень холестерина? Этот спор тянется десятилетиями. Его начало было положено приблизительно в 70-х годах прошлого века, ознаменованных первой в мире удачной пересадкой сердца. Как известно, сердце, пересаженное от молодого донора (Клайва Хаупта, 24 года), всего через 19 месяцев превратилось в соответствующее возрасту пожилого реципиента (Филиппа Блайберга,59 лет)! К раскрытию феномена ученых подтолкнула патоморфологическая «находка»: ткани сердца и магистральных сосудов были практически «нашпигованы» холестериновыми бляшками. С этого момента вопрос снижения холестерина до оптимальных уровней лёг в основу, как первичной, так и вторичной профилактики атеросклероза - одной из важнейших этиологических составляющих ишемической болезни сердца (ИБС).

Доказано, что ведущую роль в па­тогенезе атеросклероза играет дислипидемия и, в частности, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). В резуль­тате происходит липидная инфильтра­ция эндотелия сосудов, непосредственно ведущая к их атеросклеротическому по­ражению и ухудшению циркуляции кро­ви по пораженным артериям.

Большинству врачей хорошо извест­ны немедикаментозные методы про­филактики и лечения атеросклероза. К ним относятся контроль уровней холе­стерина крови, веса, диета, по возмож­ности, «средиземноморская», дозиро­ванная физическая активность, отказ от вредных привычек, особенно от ку­рения. Важным условием выполнения перечисленных мероприятий явля­ется партнёрство врача и пациента, его добросовестность и приверженность к лечению, что достигается объяснением пациенту роли факторов риска в сокра­щении продолжительности его жизни. Ведь кто ещё научит пациента, как со­хранять своё здоровье? Поэтому для пациента врачи, особенно семейные и терапевты, под наблюдением которых находятся данные пациенты, выступа­ют ещё и в роли учителей.

Кроме немедикаментозных методов, в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) важное место зани­мает лекарственная терапия, которая не только способна влиять на факторы риска развития ССЗ, но и может улуч­шить прогноз заболевания.

На последнем конгрессе Европейско­го общества кардиологов (ЕSС Соngress 2013) еще раз было подтверждено, что среди лекарственных средств в лече­нии атеросклероза центральное место занимают статины, которые рассма­триваются как важнейший компонент патогенетического лечения, обуслов­ленного как липидными, так и нелипидными (плейотропными) эффекта­ми (нормализация функции эндотелия, улучшение реологических свойств кро­ви, противовоспалительное, антиоксидантное действие и т. д.).

Механизм гиполипидемического действия статинов достаточно хорошо изучен. Статины являются селектив­ными и конкурентными ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование данного фермента приво­дит к уменьшению синтеза эндоген­ного холестерина в клетках печени и увеличению количества рецепторов к холестерину липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, в результате чего ускоря­ется «захват» ХС ЛПНП из крови на потребности клетки и снижается его сывороточная концентрация. Кроме снижения уровня общего холестери­на (ОХС) и ХС ЛПНП, статины также уменьшают количество липопротеина очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина В и увеличивают количество липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). При этом статины не влияют на син­тез важных гормонов и мембранных структур клеток благодаря феноме­ну неполного подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы.

Тем не менее, несмотря на сходный механизм действия и наличие классо­вых эффектов, статины отличаются своими свойствами и, особенно, гипо-липидемическим действием.

На сегодняшний день розувастатин является наиболее эффективным статином в снижении уровней ОХС и ХС ЛПНП, а также в повышении уровня «защитного» ХС ЛПВП, что было по­казано в исследовании SТЕLLАR, в ко­тором сравнивали эффект разных доз розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина на липидный профиль больных с гиперлипидемией. Применение розувастатина позволи­ло достичь целевого уровня ХС ЛПНП у большинства пациентов по сравне­нию с другими статинами. Имеющиеся преимущества розувастатина, по всей видимости, ассоциированы с его спо­собностью в большей степени взаимо­действовать с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима (табл.1).

Среди существующих стратегий кор­рекции дислипидемий в Украине наи­более известна и популярна стратегия лечения до цели «trеаt-tо-tаrgеt (ЕSС/ ЕАS 2011). Основной её принцип - сни­жение уровня ХС ЛПНП в зависимости от исходного сердечно-сосудистого риска. Так, пациенты с документиро­ванным сердечно-сосудистым заболе­ванием (ИБС или атеросклерозом дру­гой локализации), сахарным диабетом 2-го типа или 1-го типа с поражением органов-мишеней, тяжелым хрониче­ским заболеванием почек относятся к группе очень высокого сердечно­сосудистого риска. Для остальных пациентов индивидуальный сердечно­сосудистый риск определяется по таблице SСОRЕ как сумма воздействия нескольких факторов риска: уровень ОХС, систолическое АД, курение, воз­раст, пол. Система SСОRЕ позволяет оценить вероятность развития у паци­ента фатального сердечно-сосудистого осложнения в ближайшие 10 лет. Если десятилетний показатель риска по та­блице SСОRЕ выше 10%, то такой па­циент также относится к группе очень высокого риска.

В соответствии с указанными реко­мендациями, пациентам очень высоко­го риска рекомендуется интенсивная гиполипидемическая терапия со сни­жением ХС ЛПНП до <1,8 ммоль/л и/ или же снижением его на 50%, если до­стичь такого уровня не удается. Есте­ственно, достигнуть такого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев возмож­но только при применении статинов с выраженным гиполипидемическим действием, таких, как аторвастатин и розувастатин.

Следует подчеркнуть, что в соот­ветствии с новыми американскими рекомендациями АСС/АНА, 2013 по снижению уровня холестерина, анало­гичной категории больных (1-я группа: лица с клиническими проявлениями атеросклероза) также рекомендуется интенсивная терапия высокими дозами статинов (аторвастатин 40-80 мг или розувастатин 20-40 мг) с ожидаемым снижением ХС ЛПНП на 50%.

Необходимость более интенсивно­го снижения ХС ЛПНП при терапии статинами было продемонстрирова­но в мета-анализе СТТ (Сhоlеsгtеrоl Тrеatment Тriаlists' Сllаbоrаtion, 2010), в который включили 26 исследований по изучению эффективности статинов в улучшении прогноза 170 000 пациентов. Результаты мета-анализа показали, что снижение частоты основных сосуди­стых событий прямо пропорциональ­но абсолютному снижению ХС ЛПНП. Так, снижение ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л снижает риск основных сосу­дистых событий (нефатальный ИМ, не­фатальный инсульт или смерть вслед­ствие сердечно-сосудистых причин) на 22%, в том числе на 12% в первый год наблюдения и приблизительно на 25% в каждый последующий год наблюдения. Также в мата-анализе было доказано, что снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л способствует снижению смертности от ИБС на 20%, а общей смертности - на 10%.

Особенного внимания заслуживает эффективность розувастатина в пер­вичной профилактике ССЗ, доказанная в исследовании JUPIТЕR. Уникальность этого исследования состоит в том, что в нем участвовали 17 802 практически здоровых лиц с нормальным уровнем ХС ЛПНП и повышенным уровнем вы­сокочувствительного С-реактивного белка. Исследование показало, что на­значение розувастатина снижает риск сердечно-сосудистых событий:

• инфаркта миокарда - на 54%;
• инсульта - на 48%;
• смерти  от  сердечно-сосудистых причин - на 47%;                                                                                                                            • смерти от всех причин - на 20%.

Таким образом, это исследование продемонстрировало высокую эффек­тивность розувастатина в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий у лиц без гиперлипидемии!

Как известно, в основе развития и прогрессирования ИБС лежит коро­нарный атеросклероз. Соответственно, возможность его регресса или, как ми­нимум, приостановление прогрессиро-вания, позволит сделать лечения паци­ентов с ИБС более эффективным.

Возможность уменьшения прогрес-сирования коронарного атеросклероза впервые была показана в исследова­нии RЕVЕRSАL с аторвастатином. Еще более убедительные результаты были продемонстрированы в исследовании АSТЕRОID, в котором применение розувастатина не только приостановило рост атеросклеротических бляшек, но и привело к их регрессу. Терапия розувастатином вызвала регресс атеросклеро­за в виде уменьшения относительного диаметра стеноза коронарных артерий и увеличения диаметра просвета сосудов у пациентов с ИБС.

Интересной информацией в рам­ках конгресса Европейского общества кардиологов (ЕSС Соngress 2013) ста­ли доклады, посвященные влиянию статинов на риск развития возраст-ассоциированных заболеваний. Были приведены убедительные данные об эффективности статинов в профи­лактике новых случаев пресенильной и сенильной деменции несосудистой этиологии. Наиболее эффективными в этом отношении оказались молеку­лы аторвастатина и розувастатина. Систематический обзор, проведенный сотрудниками Медицинской школы имени Роберта Вуда Джонсона (Нью-Брансуик, США), подтвердил, что при­менение статинов оказывает защитное влияние в отношении развития катаракты. Установлено, что применение статинов связано со снижением риска развития помутнения хрусталика глаза на 19% по сравнению с лицами, не при­нимающими их.

Статины, как правило, хорошо пере­носятся. Побочные явления возникают редко и обычно носят преходящий ха­рактер. Повышение уровня ферментов печени случается не часто и в боль­шинстве случаев не требует отмены препарата. Необходимость снижения дозы или отмены статина можно рас­сматривать только при повышении уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы. В связи с этим FDА и ряд экспертов предлагают отказаться от рутинного контроля пе­ченочных ферментов, поскольку вы­раженное поражение печени, индуци­рованное статинами, является редким и непредсказуемым побочным эффек­том, а рутинное определение уровня трансаминаз имеет низкую эффектив­ность для определения и предотвраще­ния поражений печени.

Наиболее серьёзным, но редким (ме­нее 1 случая на 1000 пациентов) побоч­ным эффектом, связанным с приемом статинов, является миопатия, которая проявляется слабостью или болью в мышцах. Основным маркером мио-патии является повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). Следова­тельно, пациенты с умеренной болью в мышцах без повышения уровня КФК могут продолжать прием статинов. Если же симптомы достаточно выра­жены и боль прогрессирует, а уровень КФК превышает в 5 раз верхнюю гра­ницу нормы, препарат должен быть отменен. Риск развития рабдомиолиза ничтожен, но существует, поэтому для того, чтобы не допускать его, следует помнить, что вероятность его развития наибольшая при сочетании статинов с некоторыми другими препаратами (фибраты, некоторые антибиотики и противогрибковые препараты, эзетимиб, амиодарон, антагонисты кальция и др.).

В этом отношении розувастатин вы­годно отличается от других статинов. Более низкая липофильность розуваститна и практически отсутствие метаболизма системой ферментов цитохрома Р450 без значимого вовлече­ния изофермента 3А4, обусловливают низкий риск лекарственных взаимо­действий, что позволяет принимать розувастатин в сочетании с большин­ством других лекарственных средств, в том числе и выше упомянутыми. Кроме того, возможность использовать розу-вастатин в меньших дозах, как более мощный гиполипидемический препа­рат, позволяет уменьшить вероятность побочных эффектов, риск развития ко­торых больше зависит от дозы препара­та, а не от степени снижения ХС ЛПНП.

Таким образом, статины являются препаратами первой линии терапии для снижения холестерина благодаря их высокой эффективности и хоро­шо доказанного эффекта в снижении сердечно-сосудистой и общей смертно­сти, а, следовательно, увеличении про­должительности жизни пациентов.

В отношении других лекарственных средств, способствующих снижению уровня холестерина, таких, как фибраты, секвестранты жирных кислот, ни­котиновая кислота, эзетимиб, следует помнить о том, что отсутствуют досто­верные данные об их влиянии на кли­нические исходы при ИБС.

Важнейшей проблемой статинотерапии на сегодняшний день является низкая назначаемость и плохая при­верженность к лечению, обусловленная в определенной степени отсутствием выраженной клинической симптома­тики дислипидемий с одной стороны, и отсутствием «видимого» клинического эффекта от статинов с другой. По дан­ным исследования «ПОРА», проведен­ного в реальной клинической практике, главными причинами, почему пациенты принимают статины редко или вообще не принимают, несмотря на рекоменда­ции врача, являются:

1. боязнь побочных эффектов;
2. высокая стоимость препарата;
3. пациенты не «ощущают» симпто­мов повышенного уровня ХС.  
   

    

Следовательно, проводя грамотную разъяснительную работу, каждый врач на своем месте может улучшить ситуа­цию. Для этого необходимо:

1. Выяснить факт плохой привер­женности к лечению.
2. Разъяснить значение приема ста-тинов в предупреждении инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно­сосудистых осложнений, влияющих на качество и продолжительность жизни.
3. Пациент должен знать, что сниже­ние сердечно-сосудистых событий при приеме статинов наступает через не­сколько месяцев (3-6-9) непрерывного лечения с последующим нарастанием эффективности, поэтому статины нуж­но принимать длительно.
4. Необходимо упростить схему лече­ния, избегать частой смены препаратов и их доз.
5. Обсудить возможные побочные эффекты.
6. Выбрать доступные по стоимости препараты.

Сегодня украинским врачам досту­пен розувастатин различных произ­водителей. Очевидно, что использо­вание оригинального препарата не вызвало бы сомнений в эффективности лечения. Однако стоимость тако­го лечения нельзя назвать доступной для большинства украинских пациен­тов, для которых цена препарата за­частую определяет приверженность к лечению. Поэтому использование качественных генериков с доказанной биоэквивалентностью позволит сде­лать лечение таким же эффективным, как и оригинальным препаратом, од­нако значительно более доступным, что увеличит приверженность к ле­чению пациентов и, соответственно, увеличит эффективность профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Среди таких генериков розувастатина хочется выделить Роксеру, розувастатин от компании КRКА - лидера по производству статинов в Центральной, Восточной и Юго-Восточное Европе. В отличие от дру­гих розувастатинов, Роксера произво­дится не только в стандартных дозах 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг, но и в уникаль­ных дозах 15 мг и 30 мг. Наличие пол­ного спектра доз позволяет подобрать более индивидуальное лечение для каждого пациента, т. е. подобрать бо­лее эффективную и в то же время без­опасную дозу. Так как эффективность стандартных доз розувастатина хо­рошо известна и достаточно изучена, хотелось бы больше уделить внимание новым дозам розувастатина 15 мг и 30 мг. Так, Роксера в дозе 15 мг позволяет достичь снижения ХС ЛПНП на 49%, в связи с чем ее можно рассматривать как стартовую для лечения пациентов очень высокого риска в соответствии с одним из критериев ЕSС 2011 (сниже­ние ХС ЛПНП на 50%). В то же время доза 30 мг представляет особый инте­рес при необходимости агрессивной статинотерапии (ОКС, недостижение целевого ХС ЛПНП с дозой 20 мг), так как врачи довольно редко используют дозу розувастатина 40 мг, опасаясь не­желательных побочных эффектов, а дозы 20 мг во многих случаях недоста­точно. В этих случаях использование субмаксимальной дозы розувастатина 30 мг позволит сделать лечение более эффективным в сравнении с дозой 20 мг и одновременно избежать назна­чения максимальной дозы 40 мг. Вы­ход в Украине розувастатина во всех 6 дозах является удачным решением для многих пациентов с очень высо­ким сердечно-сосудистым риском и/ или ИБС.