Rss для Webcardio.org WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

Електронний науково-практичний журнал про кардіологію
21.11.2018

«Компания Alvogen была создана в 2009 году и всего за несколько лет сделала огромный прорыв в фармацевтической индустрии. Успех компании обеспечили инновационная бизнес-модель, динамичное развитие и фокус на результат.

«Фармацевтична фірма «Дарниця»

STADA CIS

Компанія Берлін-Хемі, підрозділ компанії Менаріні Груп. Менаріні Груп

Gedeon Richter

29.01.2015 17:12
Версія для друку
  • RSS

Эффективности и безопасность статинов: выбор препарата. 

В.И. Волков, д.м.н., профассор ГУ «Институт терапии им.Л.Т. Малой НАМН Украины» г.Харьков

В основе первичной и вторичной профилактики клинических проявлений атеросклероза лежат мероприятия, направленные на коррекцию тотального кардиоваскулярного риска, который определяется в основном особенностями образа жизни, курением, дислипидемией, артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. В реальной жизни, как правило, встречается сочетание этих факторов.

Наибольшее внимание, с точки зрения па­тогенетического лечения атеросклероза, зас­луживает коррекция дислипидемий, заключа­ющаяся, главным образом, в снижении уров­ня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Эта коррекция частично может быть дос­тигнута за счет изменения образа жизни, но главным образом — за счет приема лекар­ственных препаратов.

Безусловным лидером среди препаратов для лечения дислипидемий на сегодняшний день остаются статины [3].

Данные метаанализа рандомизированных исследований (4S, НРS, САRЕ, АSСОТ-LLА и др.) показывают, что снижение ОХ на 25% и ХС ЛПНП на 30% приводят к снижению сер­дечно-сосудистых событий и смертности в среднем на 30%. Поэтому на сегодняшний день уровни ОХ и ХС ЛПНП являются ос­новной мишенью в лечении дислипидемий.

В соответствии с рекомендациями Евро­пейского общества кардиологов (2011) лече­ние должно быть направлено на достижение целевого уровня ХС ЛПНП в зависимости от сердечно-сосудистого риска (табл.).

Известно, что эти целевые уровни рекомен­дованы на основании ряда крупномасштаб­ных исследований (RЕVЕRSАL, РRОVЕ-IТ, А-to-Z, ТNТ, IDЕАL и др.), свидетельствую­щих о том, что более выраженное снижение ХС ЛПНП под влиянием высоких доз аторвастатина (80 мг) предупреждает несколько большее количество сердечно-сосудистых со­бытий, чем использование обычных режимов липидоснижающей терапии (правастатина 40 мг, аторвастатина 10 мг) [4].

Результаты этих исследований легли в ос­нову формирования концепции «чем ниже — тем лучше». Однако, как показывает тща­тельный анализ результатов этих и ряда дру­гих исследований, концепция «чем ниже — тем лучше», реализуемая использованием вы­соких доз статинов, справедлива далеко не для всех пациентов. Особенно это касается лечения больных с хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) (иссле­дования TNТ, IDЕАL) [3, 5].

В исследовании ТNТ различие в частоте конечных точек хоть и достигло достоверно­го уровня при дозе аторвастатина 80 мг по сравнению с 10 мг, но эта разница при 8-кратном увеличении дозы составила всего 2,1%. Не было различий в смертности от ка­ких-либо причин.

В исследовании IDЕАL при сравнении эффективности у постинфарктных больных высоких доз аторвастатина (80 мг) с обычны­ми дозами симвастатина (20 мг), несмотря на большее снижение уровня ХС ЛПНП в груп­пе аторвастатина, существенное различие в основных коронарных событиях (нефаталь­ный инфаркт миокарда, остановка сердца с успешной реанимацией, коронарная смерть) и общей смертности не отмечалось.

Некоторое уменьшение риска важных сердечно-сосудистых событий при лечении высокими дозами аторвастатина (ТNТ) и симвастатина   (А-tо-Z)   перекрывалось повышением риска осложнений (повыше­ние ферментов печени, миалгии) и необхо­димостью более тщательного мониторинга.

Учитывая сложность, затратность, побоч­ные эффекты и, следовательно, необходи­мость мониторирования, проблема высоких доз статинов, необходимых для интенсивного лечения пациентов с очень высоким и высо­ким риском, может быть решена назначением розувастатина, обладающего более сильным и быстрым липидоснижающим эффектом.

Установлено, что уже в начальной суточ­ной дозе 10 мг розувастатин снижает ХС ЛПНП на 46%, а в дозе 20 мг — свыше 52%, что эквивалентно 20 и 40 мг аторвастатина соответственно [6].

В настоящее время практически заверше­на программа клинических исследований розувастатина GАLАХY (29 исследований с участием 170 тыс. пациентов) [3].

Исследования по программе GАLАХY были посвящены изучению гиполипидемической эффективности розувастатина и его влияния на маркеры воспаления (SТЕLLАR, МЕRСURY I, II; ОRВIТАL, DISСАVЕRIS, СОМЕТS, РLUTО, РОLАRIS, SОLАR, ЕХРLОRЕR и др.), на торможение и регресс атеросклероза (ОRION, МЕТЕОR, АSТЕRОID, SАТURN), а также на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (АURORA, СОRОNА, JUPITER, LUNAR).

Как в сравнительных, так и в плацебо-контролируемых исследованиях тщательно анализировались показатели безопасности и переносимости препарата.

Гиполипидемическая активность розувастатина

В шестинедельном открытом исследова­нии SТЕLLАR проводилось сравнение гипо-липидемической эффективности розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина. Результаты показали, что розувастатин является самым эффективным статином в снижении ХС ЛПНП: при приеме 10-40 мг розувастатина ХС ЛПНП снижался на 45­55%, аторвастатина (10-80 мг) — на 37-51%, симвастатина (10-80 мг) — на 28-46% и пра-вастатина (10-40 мг) — всего на 20-30% [6].

Целью исследования МЕRСURY I была оценка эффекта достижения целевого уров­ня ХС ЛПНП у пациентов высокого риска при переходе от стандартных доз аторвастатина, симвастатина и правастатина к низким дозам розувастатина. Было показано, что пе­ревод на розувастатин в дозе 10 мг позволил пациентам значительно быстрее и лучше достичь целевых уровней ОХ и ХС ЛПНП:

  • у 86% пациентов достигались целевые уровни в сравнении с 80%, которые остава­лись на приеме аторвастатина в дозе 10 мг;
  • у 86% пациентов достигались целевые уровни в сравнении с 72%, которые остава­лись на приеме симвастатина в дозе 20 мг;
  • у 88% пациентов достигались целевые уровни в сравнении с 66%, которые остава­лись на приеме правастатина в дозе 40 мг [7].

Значительное преимущество розувастатина в достижении целевого уровня ХС ЛПНП по сравнению с аторвастатином у пациен­тов высокого сердечно-сосудистого риска доказано и в исследовании SОLАR, которое проводилось в 145 центрах США: 76% паци­ентов, принимавших розувастатин, достигли целевого уровня ХС ЛПНП по сравнению с 58 и 53% пациентов, получавших аторвастатин и симвастатин. Побочные эффекты встречались с одинаковой частотой во всех группах, и только 3% всех пациентов прекра­тили лечение из-за побочных явлений [8].

Таким образом, по результатам сравнитель­ных исследований (SТЕLLАR, МЕRСURY I, SОLAR) можно сделать вывод, что розувастатин в невысоких и средних дозах (10-20 мг) превосходил другие статины, назначаемые в более высоких дозах (аторвастатин, симвастатин, правастатин), по гиполипидемической активности и возможности достижения целевых уровней ХС ЛПНП в более ранние сроки. При этом безопасность и переноси­мость розувастатина была сравнимой с тако­выми других статинов [3, 9].

Кроме того, розувастатин снижал уровень триглицеридов и существенно повышал уро­вень ХС ЛПВП (на 9-11%) [3].

Розувастатин и регресс атеросклеротических бляшек

Регресс атеросклеротического процесса в коронарных артериях был доказан в сравни­тельном исследовании RЕVЕRSАL с исполь­зованием высоких доз аторвастатина (80 мг) в 2004 г. [10].

В соответствии с программой GАLАХY, изучению влияния розувастатина на атеро­склероз в коронарных и сонных артериях посвящено четыре специально спланирован­ных исследования (ОRIOM, МЕТЕОR, АSТЕRОID, SАТURN).

Исследование АSТЕRОID ставило перед собой целью ответить на вопрос: может ли аг­рессивная терапия статином (розувастатином 40 мг), которая сопровождается значитель­ным снижением уровня ХС ЛПНП и повыше­нием уровня ХС ЛПВП, привести к обратно­му развитию (регрессу) коронарного атеро­склероза. Исследование проводилось в тече­ние двух лет в 57 клинических центрах США, Канады и Западной Европы при участии 507 пациентов с атеросклерозом коронарных ар­терий. Лечение розувастатином в дозе 40 мг привело к значительному снижению ХС ЛПНП (на 53%) и существенному повыше­нию ХС ЛПВП (на 15%). Влияние на коро­нарный атеросклероз оценивалось методом внутрикоронарного ультразвукового исследо­вания. Анализ, проведенный у 349 пациентов, показал уменьшение общего объема атероск-леротической бляшки на 6,8%. Относитель­ный объем атеросклеротической бляшки уменьшился у 64% пациентов, а у 78% паци­ентов уменьшился абсолютный объем ате-росклеротической бляшки в наиболее пора­женном сегменте коронарной артерии на 9,1%. Данные, полученные в исследовании АSТЕRОID, свидетельствуют о том, что при использовании интенсивного режима приме­нения розувастатина можно не только замед­лить прогрессирование атеросклероза коро­нарных артерий, но в некоторых случаях даже добиться его обратного развития [11].

Лечение максимальными дозами розувас-татина, использованными в данном исследо­вании, хорошо переносилось, не было суще­ственного повышения печеночных транса-миназ, клинически значимых случаев мио-патий и рабдомиолиза [11].

В рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании МЕТЕОR определялось, может ли лечение розувастатином вызвать замедление прогрессирования или регресс атеросклероза сонных артерий у лиц без ИБС с относительно низким сердеч­но-сосудистым риском на основании показа­теля толщины комплекса интима-медиа (ТИМ). В исследование вошли 984 пациента, которые получали розувастатин 4мг (n=702) или плацебо (n=282) на протяжении 24 мес, с исходным показателем ТИМ в пределах 1,2­3,5 мм. В результате было показано, что в группе розувастатина ХС ЛПНП снизился на 48,8%, а ХС ЛПВП повысился на 8%. Умень­шение ТИМ в сонных артериях в группе лече­ния составило 0,0014 мм в год, в то время как в группе плацебо отмечалось ежегодное повы­шение ТИМ на 0,0131 мм/год (р<0,001). В це­лом терапия розувастатином по сравнению с плацебо в течение двух лет значительно уменьшила степень прогрессирования атеро­склероза. Случаев миопатии, рабдомиолиза, печеночной или почечной недостаточности не было зарегистрировано ни в одной группе. Повышение активности сывороточной АЛТ была сопоставима в обеих группах и встреча­лась всего в 0,6% случаев [12, 13].

Влияние розувастатина на каротидный ате­росклероз изучалось в рандомизированном двойном слепом исследовании ОRION, в ко­тором применяли неинвазивную визуализа­цию бляшек с помощью магнитно-резонанс­ной томографии. Особенность этого исследо­вания заключалась в том, что пациенты были разделены на две группы: пациенты первой группы принимали розувастатин в низкой до­зе — 5 мг, второй — в высокой — 40-80 мг. Ос­новное значение этого исследования заклю­чается в том, что лечение даже небольшими дозами розувастатина сопровождалось умень­шением богатого липидами ядра бляшки без существенного изменения их количества [14].

Эти клинические исследования (ОRION, МЕТЕОR, АSТЕROID) показали, что дли­тельное лечение розувастатином сопровож­дается обратным развитием атеросклероза как у лиц с ИБС (АSТЕROID), так и у лиц с начальными проявлениями атеросклероза без ИБС (МЕТЕОR) и стабилизацией атеро-склеротических бляшек даже с использова­нием низких доз розувастатина (ОRION).

В настоящее время известны результаты проспективного рандомизированного двой­ного слепого мультицентрового исследования SАТURN, в котором оценивалось влияние двух режимов интенсивной гиполипидемической терапии (высокие дозы розувастатина и аторвастатина) на прогрессирование коро­нарного атеросклероза. В исследовании при­няли участие 1039 пациентов с верифициро­ванной ИБС. Больные были рандомизирова-ны в две группы: в одной группе проводилось лечение розувастатином (40 мг), в другой — аторвастатином (80 мг). После 104 нед лече­ния в группе розувастатина было более зна­чительное снижение ХС ЛПНП, чем в группе аторвастатина (1,62 ммоль/л против 1,82 ммоль/л) и более значительное повыше­ние уровня ХС ЛПВП (1,30 ммоль/л против 1,26 ммоль/л). В качестве первичной конеч­ной точки оценивали объем атеромы в про­центах, который снизился при применении аторвастатина на 0,99%, а при применении розувастатина на 1,22%. Хотя объем атеромы в группе розувастатина уменьшился в боль­шей степени, чем в группе аторвастатина, раз­ница между группами не достигла статисти­ческой значимости. Однако при анализе из­менения общего объема атеромы по сравне­нию с исходной было выявлено достоверное преимущество розувастатина перед аторвастатином: общий нормализационный объем атеромы был более благоприятным у розувастатина (-6,39 мм3) по сравнению с аторвастатином (-4,42 мм3). Оба препарата индуциро­вали регресс атеромы у большинства больных: 68,5% — в группе розувастатина и 63,2% — в группе аторвастатина. Оба препарата име­ли благоприятный профиль безопасности, низкую частоту лабораторных и клинических (миопатия) отклонений [15].

Возможность применения розувастатина у больных с ХСН изучалась в ходе долго­срочного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследова­ния СОRONА. В исследование были вклю­чены более 5 тыс. пациентов пожилого воз­раста (средний возраст 73 года) с тяжелой сердечной недостаточностью ишемического генеза, которые получали розувастатин в суточной дозе 10 мг или плацебо. Исследо­вание продолжалось чуть меньше трех лет. При отсутствии значимых различий в срав­ниваемых группах в смертности достоверно снижалось количество атеросклеротических событий. По мнению авторов исследо­вания СОRОNА, заслуживает особого вни­мания хорошая переносимость и безопас­ность длительного приема 10 мг розуваста-тина у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по NYНА [16, 17].

Исследование UРIТЕR было первым клиническим исследованием, показавшим, что терапия статинами (розувастатин в дозе 20 мг) может проявлять ранний благоприят­ный клинический эффект у лиц без установ­ленного сердечно-сосудистого заболевания, имевших нормальный или низкий уровень ХС ЛПНП (<3,4 ммоль/л), но высокий уро­вень С-реактивного белка (СРБ). Предпо­сылкой для проведения этого исследования стали данные о том, что около половины всех сердечно-сосудистых осложнений развива­ются у практически здоровых лиц с нормаль­ным или сниженным уровнем ХС ЛПНП. Ранее было установлено, что СРБ — это мар­кер сердечно-сосудистой патологии у лиц с нормальным или низким уровнем ХС ЛПНП. Показатель признан маркером вос­паления и ассоциируется с повышенным риском развития атеросклероза [18].

Исследование UРIТЕR показало, что розувастатин по сравнению с плацебо сни­жал относительный риск возникновения инфаркта миокарда на 54%, инсульта — на 48%, потребности в реваскуляризации — на 46% и на 20% — смертность от всех причин [19, 20].

Таким образом, краткий анализ исследо­ваний программы GАLAXY дает основание сделать вывод о том, что розувастатин обла­дает наиболее мощным и быстрым липидо-снижающим эффектом, что позволяет дости­гать целевых уровней ХС ЛПНП у пациентов высокого (<2,5 ммоль/л) и очень высокого (<1,8 ммоль/л) сердечно-сосудистого риска в меньших дозах (10 мг и 20 мг), чем другими статинами, и с меньшим количеством побоч­ных явлений.

Очень важным является то обстоятель­ство, что при интенсивном лечении розувастатином на фоне существенного сниже­ния ХС ЛПНП и повышении ХС ЛПВП происходят торможение и регресс атеросклеротического процесса. Исследование пер­вичной профилактики у пациентов без по­вышенных уровней ХС ЛПНП, но с повы­шенным уровнем С-реактивного белка про­демонстрировало эффективность розувастатина в снижении клинических проявле­ний атеросклероза (инфаркт миокарда, ин­сульт, смерть) [3, 9].

Недавно в Украине появился новый генерический препарат розувастатина Роксера, что является еще одним шагом по увеличе­нию доступности лечения качественными европейскими препаратами для украинских пациентов. Компания КRКА имеет более чем 15-летний опыт по производству высо­кокачественных статинов, являясь ведущим производителем статинов в Центральной, Восточной и Юго-Восточной Европе. Такие гиполипидемические препараты компании, как Аторис и Вазилип, уже завоевали дове­рие врачей и пациентов во многих странах мира, и на сегодняшний день более 1 млн 500 тыс. пациентов ежедневно принимают статины КRКА [21].

Включение в арсенал гиполипидемичес-ких средств препарата Роксера несомненно расширит возможности первичной и вторич­ной профилактики клинических проявлений и осложнений атеросклероза.

Безопасность статинов

Все статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин), применяющиеся на сегод­няшний день в Украине при обычном режи­ме использования (низкие и средние дозы), обладают сходным профилем безопасности, хорошей переносимостью и минимальным количеством побочных эффектов [3, 9].

Трехкратное бессимптомное повышение ферментов печени встречается крайне редко (менее 1%). Это повышение чаще всего тран-зиторное и не связано со снижением ХС ЛПНП [3, 9].

Печеночная недостаточность на фоне ле­чения статинами является крайне редким ос­ложнением, отмечаясь у одного пациента из миллиона. С такой же частотой печеночная недостаточность встречается у пациентов, не принимавших статины, т.е. частота сопоста­вима с плацебо.

Многие эксперты считают, что при нор­мальном исходном уровне трансаминаз нет необходимости в мониторировании фер­ментов печени. Оно необходимо при ис­пользовании высоких доз статинов и/или поэтапном повышении их дозы при «лече­нии до цели».

Частота появления миалгий при примене­нии статинов без биохимических сдвигов также сопоставима с плацебо (1,5-3%). По результатам 21 рандомизированного иссле­дования со статинами частота развития мио-патии имела место у 5, а рабдомиолиз — у 1,6 случая на 10 тыс. пациентов.

Что касается безопасности розувастатина, то следует подчеркнуть, что результаты прог­раммы GАLАХY включающей 29 исследова­ний с участием 170 тыс. пациентов с тща­тельным анализом параметров переносимос­ти и безопасности, позволяют полностью закрыть дискуссию о безопасности розувас-татина в отношении печени, почек, миопа-тий и риска рабдомиолиза [3, 9].

Особенно этому способствовали данные трех масштабных исследований розувастати-на с твердыми конечными точками (АURORА, СОRONА, JUPIТЕR), в которых наблю­дали в течение 2-5 лет за более чем 20 тыс. пациентов.

Переносимость и безопасность розуваста-тина во всем диапазоне применяемых доз (5­40 мг) были хорошими и сравнимыми с тако­выми других статинов [22] (рис.).

Более того, низкая липофильность розу-вастатина и практически отсутствие метабо­лизма системой цитохрома Р450, через кото­рую метаболизируются большинство других лекарственных веществ, в том числе и другие статины, обусловливают низкий риск лекар­ственных взаимодействий при лечении розу-вастатином [23, 24].

Выбор препарата

Перед назначением того или иного статина необходимо оценить риск развития опасных сердечно-сосудистых событий и необходи­мый процент снижения ОХ и ХС ЛПНП. Не­сомненно, должен соблюдаться принцип: чем выше риск сердечно-сосудистых осложне­ний, тем агрессивнее должна быть терапия. И хотя исходный уровень липидов не всегда является определяющим фактором в оценке риска сердечно-сосудистых событий, учет ис­ходной липидограммы может способствовать более правильному выбору препарата [25].

Так симвастатин (мы в отделе чаще исполь­зуем Вазилип), обладая более мягким эффек­том в снижении ОХ и ХС ЛПНП, может быть назначен при нормальном или умеренно по­вышенном исходном уровне ХС ЛПНП и/или ОХ. При этом следует помнить, что симвастатин несколько больше, чем аторвастатин, по­вышает ХС ЛПВП.

Аторвастатин (мы используем препарат Аторис), учитывая его более мощный, чем у симвастатина, эффект в снижении ОХ, ХС ЛПНП и ТГ, может назначаться более широ­кому кругу пациентов, тем более, что аторвастатин также имеет большую доказательную базу при остром коронарном синдроме и са­харном диабете.

Что касается розувастатина, то его отлича­ют: быстрое начало эффекта (уже после 1 нед. приема); наиболее выраженное, в сравнении с другими статинами, влиянием на ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП; меньшее количество лека­рственных взаимодействий. В исследованиях с розувастатином убедительно показано поло­жительное влияние статина на процесс тормо­жения атеросклероза.

Рекомендуемая начальная доза Роксеры составляет 5 мг или 10 мг один раз в сутки как для пациентов, впервые принимающих статины, так и для пациентов, перешедших с приема другого статина. Коррекция дозы при переходе к следующему уровню доз мо­жет происходить через 4 нед. Максимальная доза розувастатина — 40 мг. Таблетки Роксеры, как и оригинального розувастатина, не следует разжевывать или дробить. Принима­ется розувастатин в любое время суток неза­висимо от приема пищи.

К сожалению, в Украине (и не только) между официальными рекомендациями и ре­альной практикой существует большая про­пасть. В первую очередь, это касается приме­нения статинов. По данным различных авто­ров, в Украине лечение статинами принима­ют не более 2-3% от всех нуждающихся.

Эти данные не относятся к пациентам, находящимся на лечении в специализиро­ванных кардиологических отделениях. Там, несомненно, есть положительная динамика и процент назначения статинов достаточно высок. Однако как долго пациенты прини­мают препарат и до какой степени у них сни­жается уровень ОХ и ХС ЛПНП, никто не знает.

В настоящее время очень важным явля­ется вопрос о продолжительности лечения статинами, так как часто при повторном ос­мотре после выписки из стационара выясня­ется, что пациент принимал препарат не­большим курсом 2-3 мес. Лечащие врачи должны знать, что не существует понятия о курсовом назначении этих препаратов. Ис­пользуя результаты исследований, сведения об успехах лечения в других странах, необхо­димо объяснять пациентам, что цель дли­тельного лечения — предупреждение инфа­рктов, инсультов, других серьезных осложне­ний атеросклероза и, конечно же, продление жизни пациента.

На сегодняшний день в Украине главным недостатком, по-видимому, является не толь­ко недостаточное назначение статинов, но и необоснованно раннее прекращение лечения (через 1-3 мес).

К причинам, ограничивающим назначе­ние и правильное применение статинов в Ук­раине, относятся: большая занятость врачей первичного звена здравоохранения, недоста­точное знание об эффективности статинов в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, боязнь побочных эффектов. Вопрос о высокой стоимости статинов в настоящее время не может считаться ос­новным.

На сегодняшний день проблема доступ­ности и, как следствие, расширения возмож­ности внедрения в клиническую практику статинов во многих странах Европы и США решается с помощью качественных генери-ков. К этой группе препаратов, хорошо про­веренных как в зарубежных, так и в отечест­венных исследованиях, относятся, в первую очередь, Аторис (аторвастатин) и Вазилип (симвастатин) компании КRКА (Словения), зарегистрированные и широко использую­щихся во многих странах мира. Безупречный авторитет компании, базирующийся на бо­лее чем 15-летнем опыте производства высо­кокачественных статинов, собственный ме­тод синтеза активного вещества и корректно проведенное исследование биоэквивалент­ности гарантируют эффективность и без­опасность нового генерика розувастатина — Роксеры.

Список литературы находится в редакции журнала "Здоров'я України"

Передрук матеріалів сайту вітається , при наявності прямого гіперпосилання (hyperlink) без редіректа на http://www.webcardio.org.
Система Orphus Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl+Enter

Теми

 Ваша оцінка нашого сайту нам дуже важлива. Знайдіть нас і тут:

WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin