Автор обзора Наталья Генш

За последние годы отмечается существенное улучшение исходов инфаркта миокарда (ИМ), включая снижение внутригоспитальной и годичной смертности, что, по мне­нию экспертов, напрямую связано с повышением качест­ва лечения, в том числе с проведением оптимальной фар­макотерапии в острой фазе ИМ [1]. Неизменным компо­нентом медикаментозной терапии ИМ являются ингиби­торы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), которые через влияние на активность нейрогуморальных систем, нормализацию гемодинамики, предотвращение ре­моделирования миокарда и развития дисфункции левого желудочка (ЛЖ) уменьшают летальность в госпитальном периоде острого ИМ и увеличивают выживаемость постинфарктных больных в отдаленные периоды заболевания. Учи­тывая положительное влияние на исходы, европейское и северо-американское кардиологические сообщества ре­комендуют применение ИАПФ при остром ИМ у больных высокого риска (с передней локализацией ИМ, сердечной недостаточностью (СН) или дисфункцией ЛЖ [класс ре­комендаций I]) и считают целесообразным назначение этой группы лекарственных средств у всех остальных боль­ных при отсутствии противопоказаний (класс рекоменда­ции IIа) [1, 2]. Традиционно в руководствах указана лишь фармакологическая группа препаратов, что позволяет пред­полагать равнозначную эффективность и безопасность всех представителей ИАПФ у больных с острым ИМ. Тем не менее, ИАПФ — довольно разнородный класс, и его пред­ставители в значительной мере отличаются друг от друга по структуре и свойствам, что необходимо учитывать при выборе препарата в конкретной клинической ситуации. Сре­ди современных представителей ИАПФ наибольшим по­тенциалом положительного воздействия на течение и ис­ходы ИМ обладает зофеноприл. Отличительные черты зофеноприла и важнейшие доказательства его эффективно­сти и безопасности при остром ИМ представлены в настоящем обзоре.

Особенности строения и механизма действия зофеноприла

Зофеноприл — представитель нового поколения ИАПФ. Он является пролекарством и в результате гидролиза пре­образуется в активную форму препарата — зофеноприлат. Зофеноприл не только влияет на уровень АД, но и обла­дает целым рядом дополнительных эффектов, отличающих его от других ИАПФ [3] и связанных с высокой липофильностью и высокой тканевой аффинностью препарата, а так­же с наличием в его структуре двух сульфгидрильных (SН) групп.

SH-группа. Зофеноприл является единственным пред­ставителем класса ИАПФ, в химической структуре кото­рого содержатся две SH-группы. Каптоприл, близкий по строению к зофеноприлу, обладает лишь одной сульфгидрильной группой, что, по-видимому, объясняет существу­ющее различие в мощности антиоксидантных эффектов обо­их препаратов. Эта структурная особенность определяет ряд плейотропных свойств зофеноприла, включая антиоксидантный, антиишемический, противовоспалительный и антиатерогенный эффекты, а также участие в восстановле­нии функции эндотелия (через стимуляцию высвобожде­ния, торможение инактивации и потенцирование актив­ности оксида азота) и чувствительности тканей к нитратам [4-6]. По данным исследований антиоксидантные возмож­ности зофеноприла связаны со способностью нейтрализо­вать активные формы кислорода и другие виды свобод­ных радикалов — этот эффект проявляется при клиниче­ски достижимой тканевой концентрации препарата и вно­сит весомый вклад в кардио- и вазопротекцию [3, 7, 8]. Наличие в структуре зофеноприла сульфгидрильной груп­пы также определяет способность препарата открывать АТФ-зависимые калиевые каналы [6], что в условиях ише­мии миокарда приводит к активации внутриклеточных адаптивных процессов, более экономному потреблению энергии, защите клеток от повреждения, повышению жиз­неспособности кардиомиоцитов и уменьшению размеров зоны инфаркта — то есть к развитию кардиопротекторного эффекта [9]. Показано, что на фоне действия зофено­прила происходит улучшение коронарного кровотока и со­кратительной функции ЛЖ, уменьшается электрическая не­стабильность миокарда [10] и снижается риск фатальных желудочковых тахиаритмий [11]. Перечисленные возмож­ности зофеноприла значительно превышают защитные эф­фекты несульфгидрильных ИАПФ.

Липофильность. Зофеноприл отличается высокой липофильностью и входит в тройку самых липофильных ИАПФ (фозиноприл, зофеноприл, трандолаприл). Благодаря это­му свойству препарат легко проникает в органы и ткани, где эффективно подавляет чрезмерную активность локаль­ных ренин-ангиотензиновых систем (РАС). Блокируя тка­невые АПФ, расположенные на мембране эндотелиальных и гладкомышечных клеток, зофеноприл реализует органо­протекторный эффект [12], что в условиях миокардиаль­ной ишемии способствует улучшению коронарного крово­тока, угнетению клеточной гипертрофии и патологическо­го ремоделирования миокарда [13-15].

Высокая тканевая аффинность. Еще одним отличием зо­феноприла является самое высокое среди существующих ИАПФ сродство к тканям миокарда, а также более изби­рательное, выраженное и продолжительное взаимодейст­вие активного метаболита с миокардиальными АПФ. Имен­но благодаря высокой аффинности препарата к тканевым АПФ миокарда снижение активности фермента в тканях сердца на 70-90% сохраняется в течение 24 ч, несмотря на довольно короткий период полужизни зофеноприлата, цир­кулирующего в крови (5,5 ч) [16, 17]. Немаловажно, что в миокард поступает не только фармакологически актив­ный зофеноприлат, но и пролекарство зофеноприл, кото­рый уже в тканях сердца местно гидролизуется в активный метаболит. Этот феномен открывает возможность для вну­триклеточной активности препарата и еще более усилива­ет его защитный эффект [18].

Клиническое значение тканевой аффинности зависит от характера сердечно-сосудистой патологии, ставшей по­казанием к назначению ИАПФ: играющее лишь вспомо­гательную роль в условиях неосложненной АГ (клиничес­кая значимость в исследованиях не доказана) высокое срод­ство к миокардиальным АПФ, свойственное зофеноприлу, приобретает решающее значение при ИМ и других формах ишемической болезни сердца (ИБС). Подтвержде­ние этой зависимости было получено в клинических ис­следованиях проекта SMILE (Survival of Miocardial Infarction Long-term Evalution), в которых именно высокая тканевая аффинность зофеноприла в сочетании с антиоксидантными свойствами и антиишемическим эффектом определи­ла положительный эффект лечения, отмеченный в различ­ных подгруппах больных с острым ИМ [19-22].

Эффективность и безопасность зофеноприла у больных с острым ИМ - проект SMILE

Проект SMILE стал логическим продолжением более ранних исследований, направленных на изучение возмож­ностей ИАПФ в условиях острого ИМ и поиск оптималь­ной стратегии назначения этой группы препаратов. Эта ис­следовательская программа включила четыре клинических исследования, проведенных с целью изучения эффектив­ности и безопасности зофеноприла у различных категорий больных с острым ИМ (табл. 1). В двух исследованиях (SMILE-1 и 2) изучались возможности непродолжительной (6 нед) терапии зофеноприлом, начатой в течение суток после развития ИМ. В третьем (SMILE- ISCHEMIA) - оце­нивался антиишемический эффект 6-месячной терапии, на­значенной в среднем через 6 нед после развития острого ИМ; в SMILE-4 зофеноприл назначался на протяжении суток после развития ИМ и принимался в течение года вместе с препаратом ацетилсалициловой кислоты (АСК). Все исследования проекта SMILE были рандомизирован­ными, двойными слепыми, многоцентровыми программа­ми; исследования SMILE-1 и SMILE- ISCHEMIA контро­лировались плацебо, в SMILE-2 и 4 применялись актив­ные компараторы лизиноприл и рамиприл. Краткое опи­сание дизайна и наиболее важных результатов исследований SMILE представлено ниже.

В SMILE-1 [19] оценивались эффекты 6-недельной те­рапии зофеноприлом и влияние препарата на кратковре­менные и долгосрочные исходы у больных с острым пе­редним ИМ. В исследовании приняли участие 1556 паци­ентов в возрасте от 18 до 80 лет с передним ИМ, развив­шимся в течение 24 ч до рандомизации, по разным причинам не получившие терапию тромболитическими препаратами. Участники исследования были случайно рас­пределены в группу плацебо (n=784) или группу зофено­прила (n=772 пациентов). Начальная доза зофеноприла со­ставила 7,5 мг дважды с интервалом 12 ч, после чего доза постепенно удваивалась до целевого уровня 30 мг два ра­за в день, если позволяло систолическое АД (САД — не ме­нее 100 мм рт. ст.) и отсутствовали симптомы гипотензии. Исследуемая терапия продолжалась в течение 6 нед, после чего начинался период последующего наблюдения продол­жительностью 48±4 нед, в течение которого больные по­лучали стандартное лечение. После завершения 6-недель­ного периода лечения оценивалась первичная конечная точ­ка исследования, включавшая случаи смерти и развития тяжелой застойной СН; через год после развития ИМ оце­нивался уровень выживаемости в исследуемых группах.

Частота случаев смерти или тяжелой застойной СН за 6 нед лечения была снижена в группе зофеноприла (7,1%) по сравнению с группой плацебо (10,6%); совокупное сни­жение риска смерти или тяжелой застойной СН состави­ло 34% (95% доверительный интервал 8-54%, р=0,018). Оценка отдельных компонентов первичной конечной точ­ки показала достоверное снижение риска застойной СН (- 46%,95% ДИ 11-71%, р=0,018) и статистически незначи­мое влияние на риск смерти (-25%, 95% ДИ 11-60%, р=0,19) (рис. 1).

Через год наблюдения уровень смертности был досто­верно ниже в группе зофеноприла (10%), чем в группе пла­цебо (14,1%); снижение риска смерти составило 29% (95% ДИ 6-51%, р=0,011) (рис. 2). Таким образом, 6-недельная терапия зофеноприлом, начатая в первые сутки после раз­вития острого ИМ, обеспечила значительное улучшение кратковременных и долгосрочных исходов. Полученный длительный и устойчивый положительный эффект непро­должительного курса терапии было решено связать с за­щитным воздействием препарата и блокадой негативных влияний нейрогуморальной активации [23-27]. По резуль­татам исследования был сделан вывод о целесообразности применения стратегии раннего назначения ИАПФ у боль­ных с ИМ группы высокого риска, особенно у пациентов с обширным передним ИМ. Следует отметить благоприятный профиль безопасно­сти зофеноприла у исследуемой категории больных — ча­стота отмены лечения из-за тяжелой или симптоматиче­ской гипотензии (САД менее 90 мм рт. ст.) и частота развития гипотензии на фоне приема первой дозы пре­парата были сопоставимы у пациентов, получавших зо­феноприл и плацебо (3,8 га 2,7% и 0,6 га 0,3% соответст­венно) [19]. Нельзя обойти вниманием тот факт, что влияние непро­должительной терапии зофеноприлом на риск ранней смер­ти больных с острым ИМ (снижение риска на 25%) зна­чительно превышало аналогичные эффекты каптоприла (ис­следование 1818-4, снижение риска смерти на 7%) и лизиноприла (исследование GI88I-3, снижение риска смерти на 11%) и значимо коррелировало с высокой аффиннос­тью зофеноприла к миокардиальным ИАПФ [18, 28, 29]. Ретроспективный анализ результатов исследования 8М1ЬЕ-1, проведенный для оценки влияния артериальной гипертензии (АГ) на клиническую эффективность ранней терапии зофеноприлом у пациентов с передним ИМ, по­казал наличие эффекта ИАПФ только у больных с сопут­ствующей АГ (рис. 3) [30].

В подгруппе больных с АГ, получавших зофеноприл, от­носительный риск смерти и тяжелой застойной СН в те­чение 6 нед лечения снизился на 40% (относительный риск 0,60, 95% ДИ 0,45-0,81; двусторонний р<0,05), через год наблюдения относительный риск смерти был снижен на 39,3% (ОР 0,61 95% ДИ 0,23-0,89; двусторонний р<0,05). В подгруппе пациентов, не имевших в анамнезе АГ, пока­затели ОР для комбинации смерть + застойная СН в те­чение 6 нед и смерти в течение года составили 0,89 (95% ДИ 0,74-1,08; двусторонний р=0,62; снижение ОР на 11%) и 0,77 (95% ДИ 0,52-1,17; двусторонний р=0,22; снижение ОР на 23,4%) соответственно (рис. 4) (несмотря на тенден­цию к улучшению 6-недельной и годичной выживаемос­ти, изменения, отражающие уровень смертности, не до­стигли статистической значимости). Возможным объясне­нием подобного влияния зофеноприла на исходы ИМ у больных с АГ было названо предупреждение негативно­го воздействия подъемов АД на ремоделирование миокар­да и развитие дисфункции ЛЖ [30]. Вторым этапом проекта SMILE стало исследование SMILE-2 [20], сравнивавшее эффективность и безопасность зофеноприла и лизиноприла у пациентов с острым ИМ раз­личной локализации, получивших внутривенную тромболитическую терапию (n=1024).

Целью этого исследования была оценка способности различных по структуре и свой­ствам препаратов вызывать развитие тяжелой артериаль­ной гипотензии. ставшей причиной неудовлетворительных результатов раннего применения ИАПФ при ИМ в неко­торых предыдущих исследованиях. Пациенты в возрасте 18-75 лет были рандомизированы на пероральный прием зофеноприла (60 мг/сут) или лизиноприла (10 мг/сут); прием ИАПФ начинался через 1,5-12 ч после завершения тромболитической терапии и продолжался в течение 6 нед (первоначальные дозы составили 7,5 мг 2 раза в день для зофеноприла и 2,5 мг/сут — для лизиноприла с последую­щим титрованием дозы до целевого уровня). Первичной конечной точкой исследования была частота тяжелой ар­териальной гипотензии (САД менее 90 мм рт. ст.), общая или связанная с исследуемым лечением. Вторичные конеч­ные точки включали следующие показатели: уровень об­щей смертности через 6 нед, частота тяжелой СН, фрак­ция выброса (ФВ) ЛЖ, частота проведения экстренной ко­ронарной реваскуляризации, частота развития стенокардии, частота повторного ИМ и доля пациентов с ухудшением функции почек.

Общая частота тяжелой гипотензии была несколько меньшей в группе зофеноприла по сравнению с группой лизиноприла (10,9 vs 11,7%, двусторонний р=0,38, разни­ца статистически не значима). В то же время разница в ча­стоте тяжелой гипотензии, связанной с приемом исследу­емого препарата, была статистически значимой в пользу группы, получавшей зофеноприл (6,7 vs 9,8%, двусторон­ний р=0,048). Результат сравнения показателей, отражав­ших частоту развития тяжелой гипотензии в течение пер­вых 48 ч лечения, также свидетельствовал о преимущест­ве зофеноприла (3,2 vs 5,8% в группе лизиноприла, дву­сторонний р=0,031) и отражал высокую безопасность препарата в первые дни после госпитализации по поводу ИМ, в период наивысшего риска дестабилизации гемоди­намики и развития побочных эффектов ИАПФ [31].

Уровень смертности за 6 нед лечения составил 3,2 и 4,0% в группах зофеноприла и лизиноприла соответст­венно (снижение смертности в группе зофеноприла — на 20%) — это различие не достигло статистической значи­мости (р=0,38) из-за недостаточной мощности исследо­вания. Разница в частоте развития серьезных сердечно­сосудистых осложнений и других вторичных конечных то­чек исследования была статистически не достоверной (табл. 2) [20].

Преждевременно прекратили лечение 22,4 и 24,8% пациентов, получавших зофеноприл и лизиноприл соот­ветственно. Тяжелая гипотензия была наиболее частой причиной прекращения терапии в обеих группах, зареги­стрированной в 9,9 и 11,3% случаев соответственно. Таким образом, было показано, что зофеноприл и лизиноприл являются безопасными препаратами, примене­ние которых при ИМ ассоциируется с низкой частотой раз­вития тяжелой артериальной гипотензии. Благоприятный профиль безопасности исследуемых препаратов авторы SMILE-2 связали с постепенным увеличением используе­мых доз, что предотвратило активную блокаду РАС в ост­рой фазе ИМ и повысило степень контроля АД. Неболь­шое, но значительное преимущество зофеноприла в отно­шении развития тяжелой гипотензии объяснялось более ко­ротким периодом полувыведения препарата — эта фармакокинетическая особенность улучшила переноси­мость терапии и снизила риск гипотонических осложне­ний во время острой фазы ИМ [20, 32].

Результаты исследования SMILE-2 расширяют выводы, сделанные по завершении исследования SMILE-1, под­тверждая хорошую переносимость зофеноприла больными с ИМ различной локализации при назначении ИАПФ в те­чение 24 ч с момента развития симптомов острого ИМ с ус­ловием постепенного увеличения дозы препарата. Резуль­таты обоих исследований поддерживают применение ИАПФ, в частности зофеноприла, с адекватным титрова­нием дозы (во избежание тяжелой гипотензии) во время острой фазы ИМ.

Следующим этапом проекта SMILE стало изучение эф­фектов долгосрочной терапии зофеноприлом у пациентов с сохранной функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ более 40%), не име­ющих других показаний к назначению ИАПФ, кроме не­давно перенесенного ИМ. Этой цели было посвящено ис­следование SMILE-ISHEMIA [21], включившее 349 постинфарктных больных (среднее время от развития ИМ до рандомизации 44±1 день). На основании результатов рандомизации пациенты получали либо зофеноприл (30­60 мг/сут, n=177), либо плацебо (n=172) в течение 6 мес. Начальная доза зофеноприла составляла 7,5 мг 2 раза в день и постепенно повышалась до 30 мг 2 раза в день, если позволяло САД (более 100 мм рт. ст.) и не было симп­томов артериальной гипотонии. Первичной комбинирован­ной конечной точкой было любое клинически значимое проявление ишемии, включая появление значительных па­тологических изменений сегмента ST-T во время амбула­торного суточного мониторирования ЭКГ (СМ ЭКГ), развитие приступа стенокардии или появление отклонений на ЭКГ во вре­мя стандартного нагрузочного теста, разви­тие повторного ИМ и возникновение по­казаний для коронарной реваскуляризации. Вторичная конечная точка должна была оценить влияние зофеноприла на вероят­ность развития каждого явления из комби­нированной первичной конечной точки и любого серьезного сердечно-сосудистого события, включая летальный исход.

Частота первичной конечной точки со­ставила 20,3% в группе зофеноприла и 35,9% — в группе плацебо (р=0,001) в отсутствие разли­чий между группами по уровням АД, ФВ ЛЖ и характеру сопутствующей терапии на конец исследования. За время СМ ЭКГ депрессия сегмента 8Т-Т была зарегистрирована у 22,2 и 10,7% пациентов в группах плацебо и зофеноприла соответственно (р=0,027); депрессия сегмента 8Т-Т в от­вет на нагрузочный тест — у 18,4 и 9,9% пациентов соот­ветственно (р=0,024). При этом глубина депрессий 8Т-Т и их средняя продолжительность были значительно мень­шими в группе зофеноприла. Также в группе зофенопри- ла была меньшей частота жалоб на стенокардию (3,3 га 9,9% в группе плацебо; р=0,017) и частота серьезных желудоч­ковых аритмий (2,7 га 7,2%; р=0,048), был зарегистриро­ван более низкий уровень основных сердечно-сосудистых событий (4,5 га 12,7% в группе плацебо, р=0,041), а также меньшая частота развития и прогрессирования хроничес­кой СН. Частота развития побочных эффектов в группах зофеноприла и плацебо была сопоставимой. Таким образом. в исследовании SMILE-ISCHEMIA зофеноприл достоверно снижал частоту и выраженность эпи­зодов спонтанной и индуцированной ишемии миокарда, одновременно уменьшая риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Обнаруженный антиишемический эффект препарата не зависел от его антигипертензивного влияния. воздейст­вия на функцию ЛЖ и сопутствующие заболе­вания и, предположительно, был связан с плейотропными возможностями зофеноприла. SMILE-ISCHEMIA стало первым исследовани­ем, в котором была продемонстрирована эффек­тивность ИАПФ у пациентов с относительно низким риском. предшествующим ИМ и хро­нической ИБС без дисфункции ЛЖ и АГ. Ре­зультаты этого исследования дополняют данные, полученные в других исследованиях проекта SMILE, и расширяют возможные показания к применению зофеноприла с целью предотвращения сер­дечно-сосудистых событий, включая ранний и поздний пе­риод после перенесенного ИМ [21].

Последним исследованием в рамках проекта SMILE стало исследование SMILE-4 [22] по сравнению безопас­ности и эффективности зофеноприла (60 мг/сут) и рами- прила (10 мг/сут), назначаемых в комбинации с АСК (100 мг/сут), у пациентов (n=771) с дисфункцией ЛЖ (клини­ческие признаки СН или ФВ ЛЖ <45%) на фоне острого ИМ. В основу этого исследования легло представление о том, что положительные эффекты ИАПФ, связанные с увеличением синтеза вазодилатирующих простагландинов (простациклина и простагландина E2), могут блоки­роваться одновременным назначением препаратов АСК. Бы­ла выдвинута гипотеза, согласно которой зофеноприл и рамиприл в связи с различием их фармакологических свойств по-разному взаимодействуют с АСК, различным образом воздействуя на заболеваемость и смертность кардиологи­ческих больных.

Пациенты (возраст 18-85 лет) включались в исследова­ние в течение 24 ч после развития острого ИМ; на протя­жении первых 4 дней все участники (из этических сообра­жений) получали зофеноприл в нарастающей дозе, на пя­тый день пациенты были рандомизированы в соотноше­нии 1:1 на прием зофеноприла в дозе 30 мг 2 раза в сутки или рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 12 мес. Начиная с первого дня ИМ, все пациенты получали АСК в дозе 100 мг/сут. Первичная комбинированная конечная точка исследования включала сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию в связи с сердечно-сосудистой причи­ной в течение периода терапии.

За период лечения первичная конечная точка была за­регистрирована у 37% пациентов в группе рамиприла и у 29% — в группе зофеноприла: терапия зофеноприлом, таким об­разом, ассоциировалась со значимым 30% снижением ри­ска комбинированной конечной точки исследования (ОР 0.70. 95% ДИ 0.51-0.96. р=0.028). Частота госпитализации в связи с сердечно-сосудистой причиной была значитель­но (на 35%) снижена у пациентов из группы зофеноприла в сравнении с больными из группы рамиприла (24 vs 33%. ОР 0.64. 95% ДИ 0.46-0.88. p=0.006). Показатель. отражав­ший частоту смерти от сердечно-сосудистых причин в те­чение года лечения, значительных различий между группами не имел (5 vs 3% в группах зофеноприла и ра­миприла соответственно, ОР 1,51, 95% ДИ 0.70­-3.27, р=0,293) (рис. 6).

Таким образом, у больных с дисфункцией ЛЖ на фоне острого ИМ эффективность комбина­ции зофеноприла и АСК превосходила эффек­тивность комбинации рамиприла и АСК, при этом снижение частоты первичной конечной точки в группе зофеноприла достигалось в основ­ном снижением частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистой причиной. Этот результат, по мнению авторов исследования, может озна­чать, что клинический эффект сульфгидрильных ИАПФ лишь частично связан с простагландин- опосредованными процессами, зависящими от индометацина или АСК, и в значительной сте­пени реализуется через иные механизмы [22].

Результаты вышеприведенных исследований были суммированы и проанализированы в свод­ном анализе SMILE-overall [33], основной це­лью которого была оценка кумулятивной эффективности зофеноприла у 3630 пациентов с ИБС, принявших участие в исследованиях проекта SMILE. Все полученные данные были рассмотрены в совокупности для оценки влияния зо­феноприла на годичную сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость в сравнении с плацебо или активными компараторами (лизиноприл, рамиприл). Вторичной целью анализа была оценка влияния зофеноприла на различные подгруппы пациентов, выделяемые с учетом 1) демографи­ческих характеристик, 2) контрольного препарата, 3) типа исхода, 4) причины смерти, 5) уровня ФВ ЛЖ, 6) частоты госпитализации и 7) сопутствующего лечения.

Результаты анализа показали, что применение зофено­прила ассоциировалось со значительным снижением уров­ня сердечно-сосудистой смертности по сравнению с пла­цебо (ОР 0,42, 95% ДИ 0,32-0,56) при отсутствии досто­верных различий между зофеноприлом и другими сравни­ваемыми ИАПФ. Общий уровень смертности и заболеваемости был достоверно снижен у пациентов, по­лучавших зофеноприл, по сравнению с плацебо (р<0,001) и другими ИАПФ (р<0,001) в основном за счет более низ­кой частоты госпитализации в группах зофеноприла. Кро­ме того, срок выживаемости без развития нежелательных событий был значительно большим у пациентов, получав­ших зофеноприл, по сравнению с другими ИАПФ (10,4 мес, 95% ДИ 10,1-10,5 мес vs 8,9 мес, 95% ДИ 8,4-9,4 мес, р<0,0001) (рис. 7). Различия в исходах по подгруппам с уче­том возраста, пола, анамнеза, уровня ФВ ЛЖ и сопутству­ющей терапии, выявлены не были.

Таким образом, результаты анализа SMILE-overall под­твердили положительный эффект терапии зофеноприлом у пациентов с ИБС, перенесших острый ИМ. Снижение уров­ня смертности и заболеваемости, отмеченное в группе зо­феноприла по сравнению с другими ИАПФ, поддерживает мнение о том, что структурные, физико-химические и фар­макологические характеристики ИАПФ влияют на эффек­тивность препаратов этой группы у больных с ИБС.

Таким образом, анализ результатов исследовательской программы SMILE позволяет заключить, что:

1.  терапию постепенно нарастающими дозами зофено­прила следует начинать уже в первые сутки после разви­тия ИМ — такая стратегия эффективна и безопасна;

2.  зофеноприл может назначаться различным категори­ям больных с ИМ, но наибольшая польза достигается у больных из группы высокого риска (например, у боль­ных с сопутствующей АГ);

3.  применение зофеноприла с первых суток заболева­ния улучшает краткосрочные и долговременные исходы ИМ;

4.  длительный (6-12 мес) прием зофеноприла у боль­ных ИБС с сохраненной систолической функцией, пере­несших ИМ от 1 до 6 нед назад, оказывает значительный антиишемический эффект и снижает риск развития неже­лательных сердечно-сосудистых исходов;

5.  зофеноприл, назначенный при ИБС, снижает уро­вень заболеваемости эффективнее других ИАПФ, отлич­ных по строению и свойствам;

6.  применение одновременно с АСК влияет на эффек­ты зофеноприла в меньшей степени, чем на эффекты дру­гих ИАПФ.

Благоприятные результаты проекта SMILE убедитель­но доказали эффективность и безопасность терапии зофеноприлом у пациентов с ИБС, в том числе в условиях острого ИМ. Полученные данные подчеркивают клини­ческую значимость внутриклассовых отличий ИАПФ и оп­ределяют важную роль зофеноприла в профилактике и ле­чении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Литература 

1.  2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the Аmerican College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013; 127.

2.  ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarc­tion in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal2012; 33: 2569-2619.

3.  Evangelista E., Manzini S. Antioxidant and Cardioprotective Properties of the Sulphydryl Angiotensinconverting Enzyme Inhibitor Zofenopril. The Journal of International Medical Research 2005; 33: 42-54.

4.  Subissi A., Evangelista S., Giachetti A. Preclinical profile of zofeno­pril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar car­dioprotective properties. Cardiovascular Drug Review 1999; 17(2): 115-33.

5.  Liu X., Engelman R., Rousou J. et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6(4): 437-43.

6.  Sargent C., Sleph P., Dzwonczyk S. et al. Cardioprotection in ischemic rat hearts with the SH-containing angiotensin-convert­ing enzyme inhibitor zofenopril: possible involvement of the ATP-sensitive potassium channel. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265(2): 609-18.

7.  Mak I., Freedman A., Dickens B., Weglicki W. Protective effects of sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhibitors against free radical injury in endothelial cells. Biochem Pharmacol 1990; 40: 2169 - 2175

8.  Cominacini L., Pasini A., Garbin U. et al: Zofenopril inhibits the expression of the adhesion molecules on endothelial cells by reduc­ing reactive oxygen species. Am J Hypertens 2002; 15: 891 - 895.

9.  Frascarelli S., Ghelardoni S., Ronca-Testoni .S, Zucchi R. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart sub­jected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 294-299.

10.       Tio R., de Langen C., de Graeff P. et al. The effects of oral pre­treatment with zofenopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, on early reperfusion and subsequent electrophysiologic stability in the pig. Cardiovasc Drugs Ther. 1990; 4(3): 695-703.

11.       Grover G., Sleph P., Dzwonczyk S. et al/ Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection. J Pharmacol Exp Ther 1991; 257: 919-929.

12.       Ranadive S., Chen A., Serajuddin A. Relative lipophilicities and structural-pharmacological considerations of various angiotensin­converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm Res. 1992; 9(11): 1480-6.

13.       McDonald K., Garr M., Carlyle P. et al. Relative effects of alpha 1-adrenoceptor blockade, converting enzyme inhibitor therapy, and angiotensin II subtype 1 receptor blockade on ventricular remodeling in the dog. Circulation. 1994; 90(6): 3034-46.

14.       Pinto Y., van Wijngaarden J., van Gilst W. et al. The effects of short- and long-term treatment with an ACE-inhibitor in rats with myocardial infarction. Basic Res Cardiol. 1991; 86 Suppl 1:165-72.

15.       McDonald K., Carlyle P., Matthews J. et al: Early ventricular remo­deling after myocardial damage and its attenuation by converting enzyme inhibition. Trans Assoc Am Physicians 1990; 103: 229-235.

16.       Cushman D., Wang F., Fung W. et al. Comparisons in vitro, ex vivo, and in vivo of the the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). - Brit. J. Clin. Pharmacol., 1989; 28 (suppl. 2): 115S-131S.

17.       Cushman D., Wang F., Fung W. et al. Differentiation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors by selective inhibition of ACE in physiologically important target organs. - Amer. J. Hypertension, 1989; 2 (4): 294-306.

18.       Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Бугримова М.Аи др. Зофеноприл - кардиоселективный ингибитор ангиотензин- превращающего фермента: клиническая фармакология и использование при лечении сердечно-сосудистых заболе­ваний. Болезни сердца и сосудов. 2007 (4). http://www.con- silium-medicum.com/magazines/cm/medicum/article/15584

19.       Borghi C.. Bacchelli S.. Esposti D. D.. et al.. on behalf of the SMILE study investigators. Effects of the early ACE inhibition in diabetic nonthrombolyzed patients with anterior acute myocar­dial infarction. - Diabetes Care. 2003; 26: 1862-1868.

20.       Borghi C.. Ambrosioni E.. on behalf of the SMILE-2 work­ing party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. - Am Heart J 2003; 145 (1): 80-87.

21.       Borghi C.. Ambrosioni E.. on behalf of the SMILE-3 working party. Effects of zofenopril on ischemia following myocardial infarction: the SMILE-3 study. - AHA Scientific Session-2003; abstract 3129.

22.       Borghi C.. Ambrosioni E. et al. Comparison Between Zofenopril and Ramipril in Combination With Acetylsalicylic Acid in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction: Results of a Randomized. Double-Blind. Parallel­Group. Multicenter. European Study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012: 7; 416-423.

23.        Graeff P.. van Gilst W.. Bel K. et al. Concentration-dependent protection by captopril against myocardial damage during ischemia and reperfusion in a closed chest pig model. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9: Suppl 2: S37-S42.

24.       Sogaard P.. Nogaard A.. Gotzsche C-O. et al. Therapeutic effects of captopril on ischemia and dysfunction of the left ventricle after Q-wave and non-Q-wave myocardial infarction. Am Heart J 1994; 127: 1-7.

25.       Przyklenk K.. Kloner R. Angiotensin converting enzyme inhibitors improve contractile function of stunned myocardium by differ­ent mechanisms of action. Am Heart J 1991; 121: 1319-30.

26.       Tan L.. Jalil J.. Pick R. et al. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II. Circ Res 1991; 69: 1185-95.

27.       Rouleau J.. de Champlain J.. Klein M. et al. Activation of neu­rohumoral systems in postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 390-8.

28.       GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-22.

29.       ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative. A randomised factorial trial assessing early oral cap­topril. oral mononitrate. and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.

30.       Borghi C.. Bacchelli S.. Esposti D. D.. et al.. on behalf of the SMILE study investigators. Effects of the administration of an angiotensin-converting enzyme inhibitor during the acute myocar­dial infarction in patients with arterial hypertension. - Am J Hypert. 1999; 12: 665-672.

31.       ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100.000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 2202-12.

32.       DeForrest J.. Waldron T.. Krapcho J. et al. Preclinical pharma­cology of zofenopril. an inhibitor of angiotensin II converting enzyme. J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13: 887-94.

33.       Borghi C. Cardioprotective role of ACE-I in patients with acute MI: THE SMILE -OVERALL PROJECT. JACC March 27. 2012: 59(13); abst.

Комментарий специалиста

В современном быстро меняющемся мире достаточно сложно остановить мгновенье, оглянуться вокруг, задумать­ся о сделанном, простить себя и получить прощение от дру­гих. Мы не успеваем... Похожая ситуация складывается и в профессиональной сфере. Выручает лишь то, что наши клинические достижения не столь уж стремительны (напри­мер, по сравнению с биомедицинскими дисциплинами, от которых мы отстали, похоже, навсегда). Итак, попыта­емся оценить наши старые и новые знания о возможности современной терапии, направленной на снижение актив­ности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем использования ингибиторов аннгиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) у больных с некротическим по­вреждением сердца - инфарктом миокарда.

Любое повреждение организма вызывает ответную ре­акцию, направленную на восстановление былого физиоло­гического равновесия и стимуляцию механизмов восстанов­ления (репарации). В этой связи активация РААС является древнейшей филогенетической реакцией, направленной на выживание организма как при острой катастрофе (крово­течение, повреждение тканей), так и в условиях восстанов­ления (активация коллагенообразования и фиброза, под­держание достаточного уровня перфузии жизненно важных органов, стимуляция гипертрофии мышечных волокон и т.д.). Почему же сегодня мы рассматриваем этот процесс как па­тологический и активно ищем способы его подавления? По-видимому, изменение среды обитания человека, его обра­за жизни привело к тому, что некогда защитные реакции организма в новых условиях становятся избыточными и мы имеем дело с их гиперактивацией, вызывающей формиро­вание новых патологических кругов, участвующих в про­грессировании и хронизации болезни.

Если рассматривать проблему применения ИАПФ у боль­ных острым инфарктом миокарда (ОИМ) в историческом контексте, стоит отметить, что начало использования пре­паратов этой группы приходится на 80-е годы прошлого столетия и связано с окончанием исследований каптопри- ла у больных с артериальной гипертензией и сердечной не­достаточностью. Приятно отметить, что уже в начале 80-х годов сотрудники кафедры госпитальной терапии Киевско­го медицинского института одними из первых в СССР нача­ли изучение эффективности каптоприла у больных ОИМ. В конце 80-х - начале 90-х годов появились результаты пер­вых крупных рандомизированных плацебо-контролируе- мых слепых клинических исследований с участием больных ОИМ с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которые про­демонстрировали уменьшение прогрессирования процессов патологического ремоделирования ЛЖ, сердечной недо­статочности и риска смерти при длительном наблюдении исследования SAVE (каптоприл) и SOLVD (эналаприл)). В дальнейшем позитивные результаты были получены при использовании рамиприла (AIRE) и трандолаприла (TRACE). Препараты назначались в разные сроки после развития ОИМ (чаще с 3 по 7-16 сутки) в связи с опасением развития не­желательной гипотензии у больных при совместном исполь­зовании ИАПФ с нитратами, диуретиками и β-блокаторами. Неблагоприятные последствия медикаментозной гипо­тензии были тогда же продемонстрированы в исследовании CONSENSUS, в котором больным в первые сутки заболе­вания назначали внутривенную форму эналаприла с после­дующим переходом на таблетированный препарат. В даль­нейшем была проведена оценка результатов раннего на­значения ИАПФ с первых суток ОИМ независимо от на­личия дисфункции ЛЖ (GISSI III, ATLAS (лизиноприл), ISIS-4, Chinese (каптоприл)), которая подтвердила гипотезу о ро­ли гиперактивации РААС в развитии неблагоприятных со­бытий после перенесенного ОИМ. В этот же период (в се­редине 90-х годов) были получены результаты первого ис­следования SMILE. Его дизайн был построен по традицион­ной для того времени схеме с включением больных ОИМ с наибольшим риском развития и прогрессирования сер­дечной недостаточности - с передней локализацией пора­жения, без проведения реваскуляризации миокарда (боль­ные включались в исследование в течение первых суток по­сле развития ОИМ). Результатом исследования стало ожи­даемое снижение риска развития комбинированной конечной точки (смерть+ застойная сердечная недостаточ­ность) на 34% при отсутствии достоверного влияния на риск развития смерти (снижение на 25% было статистически не­достоверным ввиду недостаточного числа включенных в ис­следование больных - 1556). Фактически, современные кардиологи всего мира ис­пользуют рекомендации по лечению ОИМ, основанные на результатах анализов различных исследований, проведен­ных в конце прошлого столетия. Тот период ознаменовал огромный прорыв в кардиологии, позволивший внедрить ИАПФ в клиническую практику и спасти сотни тысяч жиз­ней. В начале этого тысячелетия были проведены лишь от­дельные исследования, расширившие показания к исполь­зованию ИАПФ после ОИМ, среди которых следует выде­лить PREAMI (периндоприл у больных пожилого возраста), FAMI (фозиноприл) и продолжение серии исследований SMILE с зофеноприлом. Почему исследователи продолжи­ли изучение определенных ИАПФ? Это обусловлено нере­шенными клиническими вопросами, появившимися в связи с накоплением знаний и опыта в отношении блокады РААС. Стало понятно, в связи с чем развивается дилатация поло­сти ЛЖ, почему происходит прогрессирование сердечной недостаточности при ОИМ и каким образом внедрение ме­тодов реваскуляризации миокарда совместно с блокадой РААС (β-блокатор, ИАПФ, блокатор рецепторов альдосте-рона) способно предотвратить или уменьшить эти нежела­тельные последствия коронарной катастрофы. В то же вре­мя на фоне стремления к индивидуализированному лече­нию больных и понимания того, что классовый эффект пре­паратов может не сработать в условиях современной терапии, возникает потребность в более глубоком анали­зе фармакологических различий существующих ИАПФ и сравнении их эффективности. Именно этим клинически значимым задачам и были посвящены исследования ИАПФ, проведенные в XXI веке.

В обзоре отмечены уникальные особенности зофеноприла – высокая тканевая аффинность, связанная со способнос­тью препарата растворяться в жирах (в отличие от водорас­творимого каптоприла), и наличие в структуре сульфгидрильной группы (другие липофильные ИАПФ ее не имеют), кото­рая обусловливает дополнительные антиоксидантные эффекты препарата. При этом показано, что зофеноприл, как и дру­гие ИАПФ, обладает способностью предотвращать дилатацию полости ЛЖ и развитие застойной сердечной недостаточнос­ти после ОИМ, что можно рассматривать как опосредован­ное защитное действие на сердечно-сосудистую систему.

Итак, несколько слов о программе SMILE. Цель опуб­ликованных в 2003 году исследований состояла в том, что­бы получить ответы на вопросы о безопасности примене­ния ИАПФ после проведения фармакологической реваску- ляризации миокарда при помощи фибринолитических аген­тов (риск гипотензии, особенно на фоне стрептокиназы) через сравнение уже доказавших свою эффективность пре­паратов - лизиноприла и зофеноприла (SMILE-2), а также о наличии антиишемических свойств у зофеноприла (SMILE-3) при его назначении в более поздние сроки по­сле перенесенного ОИМ (1-6 недель) у больных без абсо­лютных показаний к назначению ИАПФ (отсутствие дис­функции ЛЖ или сопутствующей артериальной гипертен­зии). Оказалось, что медленное увеличение дозы зофено- прила с 7,5 мг дважды в день до 30 мг дважды в день сопровождается меньшей частотой гипотензивных реакций, чем титрация лизиноприла с 2,5 мг до 10 мг в сутки. При этом по клиническому течению группы больных не раз­личались. В исследовании по оценке антиишемического действия зофеноприла по сравнению с плацебо обнаруже­но достоверное уменьшение различных маркеров ишемии, по данным холтеровского мониторирования, нагрузочных тестов и показателям, отражающим потребность в ревас- куляризации. Полученные результаты вдохновили клиници­стов на подготовку и проведение нового исследования по сравнению зофеноприла с рамиприлом, хорошо себя за­рекомендовавшим у больных с ОИМ из группы высокого сосудистого риска в исследованиях AIRE и HOPE. Оба пре­парата имеют высокую тканевую аффинность, но в силу сво­их фармакологических особенностей могут по-разному взаимодействовать с малыми дозами ацетилсалициловой кис­лоты (АСК). Всем известна дискуссия середины 2000-х го­дов о возможной нивелировке эффекта ИАПФ при их со­четании с АСК, в том числе о негативном действии АСК при лечении сердечной недостаточности. Для поиска оконча­тельного решения этой проблемы, крайне важного с прак­тической точки зрения, и было проведено исследование SMILE-4, результаты которого опубликованы в 2012 году. Авторы показали, что назначение зофеноприла на фоне использования 100 мг АСК в первые 24 часа ОИМ у боль­ных с дисфункцией ЛЖ и прием препарата на протяжении 12 месяцев по сравнению с рамиприлом (титрации доз со­ответственно до 60 мг и 10 мг в сутки) приводит к досто­верному снижению конечной точки (смерть + повторные гос­питализации) за счет уменьшения числа госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам.

В заключение хотелось бы отметить, что к группе ИАПФ, доказавших свою эффективность у больных, перенесших ОИМ, добавился еще один препарат. И не только по дан­ным литературных источников, но и в реальной клиничес­кой практике. Зофеноприл уже зарегистрирован и может использоваться клиницистами Украины. Показания для его назначения те же, что и для других ИАПФ после ОИМ - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и са­харный диабет. Но с позиции современных данных, пока­завших, что использование ИАПФ приносит пользу всем больным после ОИМ, возможности для применения препа­ратов этой группы расширяются. При этом следует помнить о максимальной пользе зофеноприла у больных с артери­альной гипертензией, выраженном антиишемическом эффек­те при отсутствии у пациента гипертензии и признаков сер­дечной недостаточности, лучшем профиле безопасности по сравнению с лизиноприлом и меньшем клинически значи­мом взаимодействии с АСК у больных на фоне дисфунк­ции ЛЖ. Эти особенности создают предпосылки для новых возможностей при индивидуализации лечения больных с ОИМ и пациентов, перенесших коронарную катастрофу. Желаю всем удачи на этом пути!