Е.Г.Несукай.

Сесть за письменный стол меня побудила новость о том, что с начала 2013 г. на фармацевтическом рынке Украины появился еще один оригинальный ингибитор ангиотензинпревращающего (АПФ) фермента-зофеноприл. В середине 70–х годов прошлого века был синтезирован первый пероральный ингибитор АПФ – каптоприл и с тех пор число представителей этого класса, используемых в клинической практике, увеличилось до нескольких десятков. Сегодня ингибиторы АПФ широко применяются для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний – от артериальной гипертензии до сердечной недостаточности, они  способны как сни­жать риск развития осложнений артериальной гипертензии, так и улучшать прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца. Механизм действия ингибиторов АПФ одинаков – они способны тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II и тем самым подавлять повышенную активность ренин–ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в крови и тканях. Вместе с тем ингибиторы АПФ значительно различаются между собой по химической структуре, мощности, биодоступности, продолжительности действия, способности влиять на тканевую РААС. В зависимости от химической структуры части молекулы, связывающейся с АПФ, ингибиторы АПФ могут быть разделены на 3 группы: содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл), карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл) или фосфинильную группу (фозиноприл).

При введении в клиническую практику нового ингибитора АПФ нам важно оценить его антигипертензивную активность, наличие определенных клинических преимуществ, способность влиять на прогноз.   Зофеноприл выделяется среди класса ингибиторов АПФ физико–химическими свойствами, особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, из которых наибольшее клиническое значение имеют его высокая липофильность, выраженная антиоксидантная активность, кардиоселективность [3,9].

В настоящей статье дана характеристика основных фармакологических свойств зофеноприла, а также представлен накопленный за рубежом опыт его применения при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы.

После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте (96%), становится активным после превращения в результате гидролиза (в основном в слизистой оболочке кишечника, а также в печени, легких и плазме крови) в диацидный метаболит- зофеноприлат. Биодоступность зофеноприлата составляет в среднем 78%, в течение 60 минут после приема внутрь его плазменные концентрации достигают максимума.

Важной отличительной особенностью зофеноприла является двойной путь выведения: около 60% препарата выводится с мочой, остальная часть (около 40%) – с желчью и калом [14,15].

Зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце и сосудах, поскольку является одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ. Какое значение имеет высокая липофильность? Благодаря этому свойству препарат легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам и вызывает значительное (на 70–90%) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, этом эффект сохраняется в течение 24 часов Выраженное и  продолжительное ингибирование АПФ в сердце обусловливает длительный антиишемический и кардиопротективный эф­фект (в том числе ре­гресс гипертрофии миокарда левого желудочка), с накоплением зофеноприлата в  в сосудах связывают его способность защищать сосудистый эндотелий от повреждения свободными радикалами и уменьшать инактивацию оксида азота [3,16]. .

Зофеноприл относится к длительно действующим сульфгидрильным ингибиторам АПФ. Уникальность его молекулы состоит в наличии двух  сульфгидрильных групп, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензоильным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Имеет ли это значение в клинической практике? Несомненно. Именно с наличием  SH –групп в структуре молекулы зофеноприла связывают его антиоксидантную активность в сердечной ткани - способность противодействовать окислительному стрессу, связывать сво­бодные радикалы, которые являются одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов. Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ–зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РААС.

  Антиоксидантные свойства сульфгидрильной группы и протективный эффект зофеноприла на эндотелий осуществляется, как было показано в целом ряде экспериментальных исследований, за счет его воздействия на NO: активизируя эндотелиальную NO-синтазу, он  более значимо, чем другие ингибиторы АПФ, не имеющие SH –групп в структуре молекулы, подавляет выработку вазоконстрикторных факторов (ингибирует высвобождение эндотелина-1) и молекул адгезии, стимулирует продукцию окиси азота и, таким образом, уменьшает эндотелиальную дисфункцию [12,15]..

С выраженным антиоксидантным действием зофеноприла ассоциируется уменьшение повреждения миокарда и быстрое восстановление коронарного кровотока в условиях ишемии–реперфузии, что проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка (ЛЖ). В ишемизированном миокарде зофеноприл увеличивают образование простагландинов, которые, как считается, играют кардиопротективную роль, и этот эффект также , вероятнее всего, связан с наличием SH –групп [13,19].

Учитывая, что нарушение эндотелиальной функции, которое проявляется, в том числе, уменьшением высвобождения оксида азота, играет важную роль в патогенезе как артериальной гипертензии (АГ), так и атеросклероза, уникальное NO -сберегающее действие зофеноприла делает его препаратом выбора для длительного лечения АГ, а также сердечно–сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [17,20]. .

Антигипертензивный эффект зофеноприла хорошо изучен в ходе различных по масштабу международных плацебо-контролируемых и рандомизированных клинических исследований. В целом было выявлено, что при неосложненной мягкой и умеренной АГ зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут обладает сопоставимой эффективностью и переносимостью в сравнении с антигипертензивными препаратами основных классов (гидрохлоротиазид, атенолол, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, амлодипин, нифедипин,  кандесартан) [2,3,16].

Зофеноприл обладает дозозависимым эффектом в диапазоне 7,5–60 мг/сут, средняя начальная терапевтическая доза составляет 30 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 60 мг/сут, Несмотря на относительно короткий период полужизни зофеноприла в плазме крови, отмечено, что его антигипертензивный эффект при однократном приеме в день сохраняется более 24 ч, что обеспечивает профилактику подъемов АД и эпизодов ишемии в ранние утреннние часы, когда есть наибольший риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда и мозгового инсульта).

В связи с тем что эссенциальная АГ часто сочетается с другими заболеваниями (прежде всего с ИБС и хронической сердечной недостаточностью – ХСН), выбор гипотензивного средства должен рассматриваться с учетом его эффективности при этих патологиях [18].

Как сегодня решается вопрос о назначении ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда (ИМ)? С одной стороны, назначение ингибиторов АПФ в первые часы острого ИМ  должно быть максимально эффективным с точки зрения уменьшения/предупреждения постинфарктного ремоделирования сердца на наиболее ранних этапах его возникновения. С другой стороны, это может быть опасным в случае нестабильной гемодинамики, когда вазодилататоры из-за снижения АД могут вызвать  уменьшение коронарного кровотока и ишемическое повреждение миокарда. Поэтому понятно, что при решении вопроса о целесообразности назначения ингибиторов АПФ в первые часы и дни острого ИМ крайне важно определить у каждого конкретного больного соотношение между возможной пользой от такой терапии и связанным с ней риском, что в реальной клинической практике сделать очень трудно.

Применению зофеноприла при ИМ посвящено значительное количество опубликованных работ [1, 4-6,21]. Так, в целом ряде экспериментальных исследований, выполненных на животных, показан благоприятный эффект зофеноприла на коронарный кровоток, а также его способность предотвращать или уменьшать повреждение миокарда, вызванное ишемией и реперфузией снижать электрическую нестабильность миокарда, а также блокировать ангиотензин–зависимое постинфарктное ремоделирование миокарда.

Для оценки применения зофеноприла при лечении различных групп пациентов с острым ИМ была проведена крупная исследовательская программа SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation), включающая ряд рандомизированных клинических исследований.

Пилотное открытое рандомизированное исследование SMILE было ориентировано на оценку безопасности зофеноприла и включало 204 пациента с острым ИМ, не получавших тромболитической терапии и которым в течение первых 24 часов после начала ИМ был назначен зофеноприл (30 мг два раза в день после периода титрования) или традиционное лечение, не включавшее ингибитор АПФ, период лечения продолжался в течение 12 месяцев после рандомизации. Исследование выявило уменьшение ранней смертности в группе больных, получавших зофеноприл (7,8% против 10,7% среди получавших плацебо), а также достоверно более редкое возникновение острой левожелудочковой недостаточности (на 63%). Не было значимого влияния на показатели АД, что позволило авторам сделать заключение, что терапия зофеноприлом может быть безопасным и эффективным добавлением к любому препарату, рекомендуемому для лечения пациентов с острым ИМ [4].

В исследовании SMILE–1 - крупном рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании – были получены убедительные доказательства значительной пользы от раннего начала терапии ингибиторами АПФ больным острым ИМ без клинических проявлений СН. В исследование были включены 1556 больных с ИМ передней стенки ЛЖ не получавших тромболитической терапии вследствие поздней госпитализации или наличия противопоказаний, которых рандомизировали для получения 7,5 мг 2 раза в день зофеноприла или плацебо в течение 24 ч после развития клинических проявлений ИМ с титрацией дозы по уровню САД (>100 мм рт. ст.) до максимальнаяой - 30 мг 2 раза в день. Лечение продолжалось в течение 6 недель. Эффективность терапии зофеноприлом оценивали через 6 недель и через 1 год  [1,5,6].

Анализ результатов исследования показал, что  у больных, получавших зофеноприл, в первые 6 нед терапии риск развития первичной конечной точки (общая смертность + развитие тяжелой застойной СН) был ниже на 34%, чем в группе плацебо, риск смерти от любых причин снизился на 22%. Показатель ранней смертности в первые 24 ч снизился в группе зофеноприла на 46%, Через 1 год общая смертность в группе больных, получавших  зофеноприл, оставалась на 29% ниже, чем в контрольной группе. [7]. Таким образом, в результате исследования была подтверждена гипотеза, что применение зофеноприла в течение 24 ч от момента появления симптомов способно улучшить клинический исход  пациентов группы высокого риска с ОИМ передней стенки, не получающих тромболитической терапии.

Рандомизированное двойное слепое исследование  SMILE-2 было проведено для сравнения относительной безопасности и эффективности двух ингибиторов АПФ зофеноприла и лизиноприла у 1024 пациентов с ИМ, получавших тромболитическую терапию в течение 12 часов от появления симптомов. Главной целью было сравнение частоты развития выраженной связанной с препаратом тяжелой гипотензии у пациентов, получавших зофеноприл (30–60 мг/день) или лизиноприл (5–10 мг/день) . [8]. Результаты исследования показали, что частота развития выраженной лекарственной гипотонии была статистически значимо ниже при лечении зофеноприлом (6,7% против 9,8%; р=0,048). Результаты исследования SMILE-2 показали, что зофеноприл может безопасно назначаться пациентам с острым ИМ, получающим тромболитическую терапию, и что он связан с относительно низким процентом тяжелой гипотензии при соблюдении режима дозировок. Зофеноприл более безопасен, чем лизиноприл, при назначении в первые часы и дни острого ИМ и потому может считаться ингибитором АПФ первого ряда для лечения больных острым ИМ.

Третье многоцентровое клиническое исследование SMILE - ишемия было посвящено изучению антиишемических свойств зофеноприла у  больных, перенесших острый ИМ, получавших тромболитическую терапию и не имеющих нарушений систолической функции ЛЖ  через 6 недель после начала заболевания. В исследование были включены 349 пациентов, которым были назначены зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут. (n=177) или плацебо (n=172) общей продолжительностью 6 месяцев..  Результаты показали, что первичная конечная точка (изменения сегмента ST–T на амбулаторной ЭКГ + новые смещения сегмента ST–T при 48–часовом мониторировании ЭКГ, изменения ЭКГ и/или симптомы стенокардии во время нагрузочного теста + повторный ИМ, необходимость реваскуляризирующих вмешательств в связи со стенокардией. или другие клинические признаки ишемии миокарда за 6 месяцев наблюдения) у больных, получавших зофеноприл, возникала достоверно реже, чем при приеме плацебо (соответственно в 20,3% и 35,9% случаев, р=0,001). Основные сердечно–со­су­дистые события были равномерно распределены между обеими группами, с меньшей частотой прогрессирования ХСН в группе зофеноприла. Результаты этого клинического исследования поддерживают гипотезу об антиишемическом кардиопротективного эффекте зофеноприла при назначении пациентам с нормальной функцией ЛЖ после острого ИМ.  [10].

Таким образом, данные, полученные у больных острым ИМ в рамках научно–исследовательской программы SMILE, подтвердили результаты экспериментальных исследований о высокой кардиопротективной эффективности зофеноприла. В основе его кардиопротективных эффектов лежат антиоксидантная активность, связанная с наличием сульфгидрильной группы, и способность подавлять активность АПФ не только в крови, но и в сердце и сосудистой стенке.

Еще один вопрос, активно обсуждаемый среди клиницистов, касается степени взаимодействия между ингибиторами АПФ и ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов с ИМ, и с застойной СН, поскольку оба класса взаимодействуют простагландин-опосредованными путями. Во многих опубликованных работах предполагается, что клиническая польза от некоторых ингибиторов АПФ может быть значительно снижена сопутствующим применением АСК, применение ее является обязательным для большинства пациентов с ИБС. Существуют противоречивые доказательства возможно отрицательного взаимовлияния этих препаратов на выживаемость кардиологических пациентов  [11,14].

В свете дискуссий о потенциальном негативном взаимодействии ингибиторов АПФ и АСК представляет большой интерес многоцентровое рандомизированное двойное слепое , в параллельных группах, исследование SMILE–4, которое посвящено оценке влияния 12-месячной терапии зофеноприлом (30 мг дважды в сутки) или рамиприлом (5 мг дважды в сутки) в сочетании с АСК (100 или 325 мг) на систолическую дисфункцию ЛЖ у 771 пациентов, перенесших острый ИМ и имеющих клинические или эхокардиографические признаки систолической дисфункции ЛЖ. [11].

Результаты показали значительное уменьшение первичной точки (однолетняя сердечно–сосу­ди­стая смертность и госпитализация по сердечно-сосудистым причинам ) в группе с зофеноприлом (на 30%), в основном за счет уменьшения частоты госпитализации, при этом смертность достоверно не различалась. Авторы делают вывод, что  у больных с дисфункцией ЛЖ после острого ИМ эффективность комбинации зофеноприла с АСК была выше против комбинации рамиприла  и АСК, что показывает важные клинические аспекты применения ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией ЛЖ или явной СН.

Подводя общий итог программы SMILE можно констатировать, что  применение зофеноприла в раннем периоде острого ИМ приводит к значимому и достоверному улучшению клинических исходов, уменьшению частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий [9]. Эффективность и безопасность зофеноприла была продемонстрирована при сравнении его  c плацебо, а также с лизиноприлом и рамиприлом. Можно сказать, что результаты проекта SMILE  расширяют возможности практикующих врачей по выбору ингибиторов АПФ для ле­чения боль­ных, перенесших острый ИМ.

Таким образом, на фармацевтическом рынке Украины появился зофеноприл – ингибитор АПФ с высокой тканевой аффинностью, обладающий кардио- и вазопротективными свойствами с дополнительными преимуществами - высокой антиоксидантной активностью, что позволяет использовать его для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. На основании данных целого ряда клинических исследований доказана высокая эффективность зофеноприла у пациентов с АГ, острым ИМ при хорошем профиле переносимости, что позволяет рекомендовать его  для широкого применения в кардиологической практике.