Rss для Webcardio.org WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

Електронний науково-практичний журнал про кардіологію
12.11.2019

«Компания Alvogen была создана в 2009 году и всего за несколько лет сделала огромный прорыв в фармацевтической индустрии. Успех компании обеспечили инновационная бизнес-модель, динамичное развитие и фокус на результат.

«Фармацевтична фірма «Дарниця»

STADA CIS

Компанія Берлін-Хемі, підрозділ компанії Менаріні Груп. Менаріні Груп

Gedeon Richter

07.07.2011 21:53
Версія для друку
  • RSS

Современные подходы к выбору комбинированной антигипертензивной терапии у больных с полиморбидной патологией.  

Статья № 101. Современные подходы к выбору комбинированной антигипертензивной терапии у больных с полиморбидной патологией.

Бобров В.А., Давыдова И.В., Медведенко О.И.

Кафедра кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л.Шупика

Ключевые слова: артериальная гипертензия, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, комбинированная терапия

Высокое артериальное давление (АД) является фактором риска многих патологических состояний и заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, гипертро­фия левого желудочка,  сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт мио­карда, цереброваскулярные заболевания и почечная недостаточность. Чем выше АД, тем больше риск мозгового инсульта (МИ) и ИБС. Особы,имеющие  высокий уровень АД, имеют в 3-4 раза выше риск возникновения ИБС и в 7 раз выше риск МИ по сравнению с лицами с нормальным АД (45). Известно, что Украина занимает одно из первых мест в мире по частоте мозговых инсультов, инфарктов и сердечно-сосудистой смертности. И это не удивительно, поскольку из 11–12 млн. украинцев, страдающих АГ – предтечей всех сердечных и сосудистых проблем, лишь 17,7% городского населения и 6,4% сельского получают адекватное лечение (2).

 Доказано, что своевременная коррекция даже незначительно повышенного АД позволяет снизить заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения. Более того, благодаря доступности большого числа эффективных и безопасных антигипертензивных препаратов контролировать АГ легче, чем другие потенциально обратимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость длительной, по сути, пожизненной медикаментозной терапии АГ.Профилактика и лечение повышенного уровня АД уменьшает смертность от инсульта на60% и на50% - от ишемической болезни сердца. (19,25,30).     

Как известно, конечная цель лечения АГ заключается в том, чтобы предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений и, в конечном счете, увеличить продолжительность жизни больных АГ (22). Для того, чтобы достигнуть этой цели, больные АГ должны получать антигипертензивную терапию, направленную на поддержании АД на «целевых» уровнях, которые были установлены в рандомизированных клинических исследованиях (1). Так, в исследовании HOT впервые был определен так называемый «целевой» уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск сердечно–со­судистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность, сведен к минимуму.  Считается, что у подавляющего большинства больных АГ необходимо поддерживать АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. У больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) или хроническим заболеванием почек рекомендуется поддерживать АД на уровне ниже 130/85–80 мм рт. ст., а у больных с протеинурией более 1 г/сут или почечной недостаточностью – ниже 125/75 мм рт. ст.  (24,34,63,69).          

Такой низкий целевой уровень АД предъявляет особые требования к антигипертензивной терапии (60). И в этом аспекте необходимо реально оценивать возможности монотерапии, которая эффективна не более, чем у половины пациентов даже с умеренным повышением АД в пределах 140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. (АГ I–II степени по классификации ВОЗ ). Анализ 119 плацебо–контролируемых исследований показал, что «первый» и «второй» препараты при монотерапии в среднем снижают АД на 7,0/4,1 и 8,1/4,6 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с 14,6/8,6 мм рт.ст. при совместном назначении. Результаты многочисленных рандомизированных и популяционных клинических исследований показывают, что нормализация АД в обычных условиях и в режиме монотерапии достигается лишь у 9-30% пациентов, однако применение двух лекарственных препаратов и более увеличивает шансы нормализации и адекватного контроля за АД до 70-90% (53,57) .
             Так, опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT – 62%, STOP–Hy­per­ten­sion – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов (13,16,20,43,50).

Малая целесообразность проведения монотерапии у больных гипертензией убедительно показана и в исследовании НОТ: монотерапия оказалась эффективной лишь у30% наблюдавшихся больных, в остальных случаях целевые уровни АД достигались лишь при проведении комбинированной терапии препаратами разных групп(24,32).

Особенно трудно (практически невозможно) достигнуть с помощью монотерапии целевого уровня АД (ниже 130/85 мм рт. ст.) у больных с СД или снизить систолическое АД ниже 140 мм рт. ст. у больных с изолированной систолической АГ. Например, в крупномасштабном исследовании ASCOT-BPLA, несмотря на использование комбинированной антигипертензивной терапии, целевые уровни как систолического, так и диастолического АД были достигнуты у 60% больных c АГ без СД и у 53% больных с СД (27).

Из всех существующих болезней сердечно-сосудистой системы артериальная гипертензия  является заболеванием, наиболее «обеспеченным» с медикаментозной точки зрения и одновременно наиболее сложным с точки зрения выбора конкретного препарата для конкретного больного.    Перечень препаратов может несколько меняться от рекомендаций к рекомендациям, однако суть остается прежней: какому препарату(ам) и в какой ситуации отдать предпочтение – вопрос вопросов. Недаром наиболее острые дис-

куссии последнего десятилетия среди гипертензиологов всего мира прямо или косвенно посвящены этой проблеме: препараты каких групп сильнее, эффективнее и безопаснее – диуретики с В-блокаторами, иАПФ или антагонисты Са2+. «Эффективное снижение АД» подразумевает индивидуальный подход к выбору препарата(ов), с учетом особенностей и самого препарата(ов), и конкретного пациента. Следует помнить, что большинство больных АГ для достижения целевого уровня будут нуждаться в комбинации 2 и более противогипертензивных препаратов, особенно при уровне АД>160/100 мм рт. ст., соответствующем 2 и более степени АГ. Поэтому наличие такого уровня давления в исходном состоянии сразу становится показанием к использованию комбинации 2-х препаратов, один из которых обычно тиазидный диуретик (6,9).

 И еще одно. Каким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение АД возможно лишь в том случае, когда больной захочет и будет его регулярно принимать. Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата(ов). Последний фактор для украинских пациентов часто становится первым.

         Что такое  рациональная и нерациональная комбинация?         

Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ. Комбинации антигипертензивных препаратов могут быть рациональными и нерациональными, произвольными (свободными, нефиксированными) и фиксированными. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов всегда рациональные, поскольку в них включают препараты с разным механизмом действия, оказывающие синергическое (или аддитивное) антигипертензивное действие, и дозы, определенные на основании специальных исследований (21).

Эксперты ВОЗ считают рациональными следующие комбинации: 1) диуретик и ИАПФ; 2) диуретик и блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов; 3) В-адреноблокатор и антагонист кальция (дигидропиридинового ряда); 4) В-адреноблокатор и a1-адреноблокатор; 5) ИАПФ и антагонист кальция (69). После завершения исследования ASCOT-BPLA, а также нескольких других исследований стало очевидным, что комбинация тиазидного диуретика и В-адреноблокатор (даже b1-селективного типа атенолола) не может считаться рациональной, поскольку при ее применении значительно увеличивается риск развития СД (27,44). Рациональными также являются разные комбинации резерпина, гидралазина (или дигидроэргокристина) и гидрохлоротиазида (или клопамида).Допустимы также другие комбинации антигипертензивных препаратов. Эти комбинации вполне оправданы при лечении тяжелых и рефрактерных форм АГ, но они не подходят для начальной терапии АГ. Так, например, нерациональными являются комбинации, содержащие средние и высокие дозы тиазидных диуретиков (25–50 мг в одной таблетке). В настоящее время считается, что в состав комбинированных препаратов должны входить лишь низкие дозы тиазидных (или тиазидоподобных) диуретиков – 6,25–12,5 мг гидрохлоротиазида или эквивалентные дозы других диуретиков (63).

В связи с тем, что комбинированная терапия стала основным направлением при лечении больных АГ, все более широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, то есть содержащие в одной таблетке два лекарственных средства (65). Такие лекарственные формы, обладая всеми преимуществами комбинированной терапии вообще (более выраженный антигипертензивный эффект, увеличение количества «ответчиков» на лечение, меньшая частота побочных реакций, выраженное органопротективное действие), имеют ряд дополнительных преимуществ над произвольными комбинациями. К этим дополнительным преимуществам относят:
• простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению;
• уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированного препарата меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых врачом раздельно;
• исключение возможности использования нерациональных комбинаций.

  Какиеклассы препаратов лучше комбинировать?

Применение препаратов в виде комбинированнойтерапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
           Комбинации антигипертензивных препаратов, имеющих различные механизмы действия, увеличивают эффективность в плане контроля за уровнем АД и улучшают переносимость, связанную с дозозависимыми нежелательными явлениями.         Наряду с контролем за уровнем АД защита органов–мишеней – одна из важнейших целей антигипертензивной терапии. На этом направлении комбинированная терапия также имеет преимущество по сравнению с монотерапией (66).

В последние годы проведен целый ряд исследований, доказывающих, что назначение готовых лекарственных форм пациентам с артериальной гипертонией может иметь целый ряд преимуществ перед монотерапией и комбинированной терапией обычными лекарственными формами, но и получить дополнительный положительный эффект у большего числа больных. Так, в исследовании STRATHE показано, что назначение Нолипрела в качестве стартовой терапии с последующим переходом на Нолипрел–форте позволяет достигнуть целевых значений АД у 61,7% пациентов, в то время как последовательный подбор или ступенчатая терапия позволяет получить результат лишь в 48,9 и 46,9% случаев соответственно. Показано, что при этом частота побочных эффектов ниже при начале терапии с комбинированного препарата, чем при подборе монотерапии .

В нашей стране наиболее часто назначаемой фиксированной комбинацией являются разные комбинации ИАПФ и тиазидного диуретика, преимуществами которых являются хороший антигипертензивный эффект (благодаря взаимной нейтрализации контррегуляторных механизмов повышения АД), органопротективное действие, метаболическая нейтральность и отличная переносимость (за счет взаимной нейтрализации неблагоприятных влияний на экскрецию калия). При терапии диуретиками, особенно в высоких дозах, может происходить компенсаторная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводящая к снижению их гипотензивного эффекта. Добавление к лечению ингибитора АПФ нивелирует возникающий отрицательный нейрогуморальный эффект, повышая вероятность ответа больного на лечение до 80% по сравнению с монотерапией диуретиком. Напротив, присоединение к терапии ингибиторами АПФ диуретиков значительно повышает чувствительность к ним тканей, что позволяет чаще достигать гипотензивный эффект. Кроме того, возникающая при лечении мочегонными препаратами гипокалиемия может быть скорректирована при присоединении ингибиторов АПФ, которые способны уменьшать экскрецию калия. Поэтому такое серьезное осложнение при лечении диуретиками, как гипокалиемия, практически исключается. Наконец, ингибиторы АПФ сами по себе являются слабыми натрий-уретиками, что усиливает эффект диуретиков при сочетанном применении. Таким образом, добавление тиазидного или тиазидоподобного диуретика к ингибитору АПФ позволяет добиться целевого уровня АД приемом меньших доз препаратов вследствие их синергичного действия (23).

Хотя на фармацевтическом рынке представлено достаточно много препаратов, практически все они являются комбинацией того или иного ИАПФ с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом (2).                                                                                                                     Исключение составляет лишь комбинация ИАПФ и индапамида, которая имеет важное преимущество перед гидрохлоротиазидом – метаболитическую нейтральность. Кроме того, индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие и улучшает функцию эндотелия, что проявляется увеличением высвобождения простациклина из эндотелия сосудов и простагландина Е2 в почках (54) .

В Украине единственной фиксированной комбинацией, полностью соответствующей критериям JNC-YII, ВОЗ/МОАГ, ЕОГ-ЕОК для препаратов первого выбора, является Нолипрел/форте (компания «Сервье», Франция), состоящий из периндоприла(5 мг) и индапамида(0,625 мг). Диуретик индапамид уменьшает объем циркулирующей крови, а ингибитор АПФ периндоприл— общее периферическое сопротивление. Диуретик стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, поэтому идеально комбинируется с ингибитором АПФ, который ее блокирует. Кроме того, комбинация ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида обладает превосходным метаболическим профилем. Использование фиксированной комбинации имеет и еще одно преимущество: улучшение приверженности пациентов  к  предписанному  режиму  приема  препаратов,  или «комплайенса». Когда каждое из двух лекарств, используемых в комбинации, возможно принимать1 раз в сутки, то применение одной таблетки будет более выгодным как для эффективного снижения АД, так и для оптимальной приверженности к терапии.

Данные литературы, посвященные применению Нопипрела/форте при лечении АГ, однозначно свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности препарата в лечении гипертензии(3,10,36,42).

Так, в исследовании OPTIMAX было показано, что Нолипрел/фортеоказывает выраженное антигипертензивное действие даже у ранее леченных пациентов, у которых не удалось достичь контроля артериального давления  или которые были вынуждены прекратить лечение из-за возникших побочных эффектов. Таким больным ранее назначенное лечение заменили на Нолипрел 1 таблетка в день в течение 3-6 мес. По окончании курса терапии нормализовать АД (<140/90 мм рт. ст.) удалось у 67% пациентов, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности такого лечени (37).

Известно, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) увеличивает риск развития всех осложнений АГ в несколько раз, но особенно ХСН (в 4–10 раз, по данным Фрамингемского исследования). Среди этиологических факторов развития ХСН АГ занимает второе место, уступая лишь острому инфаркту миокарда, но, если учесть, что популяционная частота АГ в несколько раз выше популяционной частоты инфаркта миокарда, то АГ становится основной причиной развития ХСН. При этом 70% больных с АГ, у которых развилась ХСН, имели ГЛЖ.

Проявлением органопротективных возможностей комбинации «ингибитор АПФ плюс  тиазидоподобный диуретик » является возможность вызывать регресс  гипертрофии миокарда левого желудочка.  Известно, что иАПФ являются одним из самых эффективных классов среди антигипертензивных препаратов в плане регресса ГЛЖ. Но и второй компонент этой антигипертензивной комбинации проявил себя как мощный кардиопротективный препарат. Так, по результатам исследования LIVE(LeftVentricularHypertrophy: IndapamideversusEnalapril), у больных мягкой и умеренной АГ с верифицированной при ЭхоКГ гипертрофией левого желудочка при сопоставимом снижении АД установлено более выраженное уменьшение гипертрофии на фоне лечения Индапамидом SRпо сравнению с эналаприлом. Способность препарата влиять на ГЛЖ является важным преимуществом, поскольку ГЛЖ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (28,31,70).

Одним из наиболее ценных эффектов Нолипрела/форте является улучшение тканевой перфузии, что достигается благодаря активному воздействию на микро- и макроциркуляторное русло. Благодаря применению Нолипрела/форте происходит восстановление функциональной и структурной целостности микро- и макрососудов, уменьшается жесткость артерий и, следовательно, снижается систолическое, центральное и периферическое АД (67).

При использовании Нолипрела у больных эссенциальной гипертензией и изолированной систолической гипертензией снижается как пульсовое давление, служащее независимым прогностическим фактором риска ишемической болезни сердца (17,38, так и среднее АД, являющееся крайне важным параметром, отражающим величину периферического сосудистого сопротивления (26).

В двух крупных клинических исследованиях (REASON и PIXEL) было доказано, что органопротекторные свойства Нолипрела/форте проявляются независимо от его антигипертензивного эффекта (41). Так, исследование REASON продемонстрировало, что при применении Нолипрела/форте уменьшение гипертрофии левого желудочка происходит в два раза эффективнее, чем при использовании атенолола (р<0,031). Результаты исследования PIXEL показывают, что уменьшение гипертрофии левого желудочка под влиянием Нолипрела/форте было в три раза эффективнее, чем при лечении эналаприлом (р<0,0001).

Еще одним  важным свойством Нолипрела является его воздействие на миокардиальную перфузию. Как известно, у пациентов с АГ коронарный резерв уменьшен примерно на 50%. В ранее проведенных исследованиях, а также в недавнем исследовании профессора Camici (Hammersmith Hospital MRC Clinical Science Centre, г. Лондон, Великобритания), результаты которого были представлены на последнем конгрессе ESH, показано, что применение Нолипрела в течение 6 мес восстанавливает коронарный резерв на 37%.

В настоящее время окончательно установлено, что высокий уровень артериального давления (АД) является наиболее опасным фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД. При сочетании у одного и того же пациента СД и АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в 2—4 раза, инсульта — в 2—3 , полной потери зрения — в 10—25, уремии — в 15—20, гангрены нижних конечностей — в 20 раз (46).Снижение уровня АД имеет приоритетное значение в предотвращении макро- и микрососудистых осложнений СД. Результаты эпидемиологических исследований показали: чем меньше уровень АД, тем ниже риск развития сосудистых осложнений у больных СД. Другими факторами, определяющими риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2, являются: качество контроля углеводного обмена, липидный спектр плазмы крови и сопутствующая почечная патология.

В сентябре 2007 г. в Вене на очередном Европейском конгрессе кардиологов впервые были публично представлены результаты исследования ADVANCE, которое представило серьезные доказательства мощного ренопротекторного эффекта комбинации ингибитора АПФ периндоприла с тиазидоподобным диуретиком индапамидом у пациентов с сахарным диабетом II типа (55).

В этом исследовании пациенты с СД 2 типа были разделены на две группы – Нолипрела/Нолипрела форте и стандартной антигипертензивной терапии. При этом было показано, что назначение Нолипрела/Нолипрела форте приводило к снижению риска развития всех случаев нефропатии на 21%, новых случаев или прогрессирования макроальбуминурии – на 18%, развития микроальбуминурии – на 21%, т.е. снижался риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии. Важно отметить, что указанный положительный эффект не зависел от уровня исходного АД, что позволяет предполагать непосредственное нефропротекторное воздействие этого лекарственного препарата.
            С учетом этих данных об уменьшении прогрессии ХЗП как на ранних, так и на развернутых этапах почечного поражения под влиянием Нолипрела, можно прогнозировать существенное увеличение его применения как при диабетических, так и при недиабетических ХЗП. Рутинное назначение Нолипрела и Нолипрела форте в течение 5 лет позволяет дополнительно предотвратить около 50 000 почечных осложнений в расчете на 1 млн пациентов. Преимущества, выявленные в исследовании, нацеливают практического врача на значительно более широкое использование препаратов Нолипрел и Нолипрел форте с целью предотвращения развития угрожающих жизни осложнений у людей, страдающих СД.

Такие позитивные эффекты Нолипрела обусловлены присутствием в составе комбинации ИАПФ периндоприла, который, как показали ранее проведенные исследования, способен улучшать показатели углеводного, липидного обмена, повышать чувствительность к инсулину и улучшать мозговой кровоток (47). Достаточно удачным является присутствие в Нолипреле в качестве диуретика именно Индапамида, потому что он является единственным абсолютно безопасным диуретиком для больных с МС. Доказано, что Индапамид метаболически нейтрален, в отличие от всех других известных тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков и диуретиков с другими механизмами действия, которые обладают диабетогенным, атерогенным действием и снижают чувствительность к инсулину.
            В последние 2–3 года появились зарубежные (47,68) и отечественные (5) публикации, ка­сающиеся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и в комбинированной терапии артериальной гипертензии. В этой свя­зи чрезвычайно важно для практического врача по­нять оптимальный алгоритм их дифференцированного применения. Но прежде всего необходимо ответить на ряд ключевых вопросов, возникших в отношении тиазидных диуретиков и тиазидсодержащих комбинаций.

Классификация диуретиков.             

Следует отметить, что диуретики, которые сегодня используются при лечении АГ, не представляют собой однородную группу.
            Для длительной терапии АГ используются главным образом тиазидные и тиазидоподобные диуретики, обладающие более длительным натрийуретическим и антигипертензивным действием, чем короткодействующие петлевые диуретики типа буметанида и фуросемида.
         Тиазидные и тиазидоподобные диуретики с учетом особенностей почечных эффектов можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), эффективность и безопасность которых при АГ оценивали в рандомизированных контролируемых исследованиях. Второе поколение включает производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности (7,11,12). Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Какому диуретику отдать предпочтение при комбинированной терапии?

Между тиазидными и тиазидоподобными диуретиками имеются определенные различия, некоторые из которых могут иметь существенное клиническое значение. Так, длительность натрийуретического и антигипертензивного эффектов наиболее часто используемого тиазидного диуретика гидрохлортиазида составляет 6–18 ч, в то время как длительность действия индапамида и хлорталидона обычно превышает 24 ч. 

До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии.     Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).
            Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.

Не следует забывать и о том, что при длительном использовании тиазидных диуретиков отмечают достоверное увеличение уровня холестерина, глюкозы и снижение уровня калия в крови. Это четко продемонстрировано в исследовании ALLHAT, в котором оценивали эффект постоянного приема препаратов в течение примерно 4 лет (56).      Учитывая, что среди украинской популяции пациентов с артериальной гипертензией число больных с гиперхолестеринемией достигает приблизительно 80%, по–видимому, имеет смысл у больных с высоким метаболическим риском выбирать для терапии метаболически более нейтральный диуретик – индапамид, особенно в форме замедленного высвобождения – индапамид–ретард. Известно, что при назначении тиазидных диуретиков степень увеличения уровня глюкозы в крови существенным образом связана с выраженностью гипокалиемии, а ретардная форма индапамида, которая содержит малую дозу препарата, гипокалиемию вызывает реже, чем обычно высвобождающаяся форма или гипотиазид. (33).

Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками.

Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).
       Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.       

Итак, почему не тиазидные диуретики?

В данный момент в мировой медицинской общественности идет живая дискуссия по поводу места диуретиков в лечении АГ. Причиной этой дискуссии стала не однозначность выводов некоторых исследований и их влияния на клиническую практику. В частности, множество вопросов касается обоснованности такого широкого применения гидрохлортиазида.

Одним из отражений этой дискуссии стал доклад известного американского эксперта DrFranzMesserli(NewYork), который прозвучал в Милане во время  ESHконгресса (7-11 июня, 2009) и был посвящен гидрохлортиазиду.

Моменты, на которых остановился спикер:

1. Во всех исследованиях, в которых были получены значимые результаты с гидрохлортиазидом, его доза была 50 мг, в то время как в клинической практике максимальная доза 25 мг из-за выраженных побочных эффектов.

2.  Для гидрохлортиазида нет данных по влиянию на прогноз. Исследования, в которых было доказано влияние диуретиков на прогноз, были проведены с другими препаратами (SHEPи ALLHAT- с хлорталидоном, PROGRESS- с индапамидом)

3. При 24часовом мониторировании гидрохлортиазид снижает САД только на 7,5 мм.рт.ст. и ДАД на 4,6 мм.рт.ст. Кроме того, препарат не контролирует давление в самые опасные ночные и предутренние часы.

4. Нет данных по уменьшению гидрохлортиазидом сердечных событий и инсультов

В дискуссии принял участие Dr. JohnChalmers,который согласился с выводами Dr.Messerli, но отметил, что важно дифференцировать диуретики между собой, т.к. у нас есть признанные доказательства преимуществ индапамида и хлорталидона.

В настоящее время для длительной терапии рекомендуется использовать лишь низкие дозы тиазидных диуретиков. В низких дозах диуретики не вызывают существенных нарушений углеводного и липидного обмена. Уровни мочевой кислоты достоверно повышаются при лечении диуретиками, однако подагра развивается редко и почти исключительно у мужчин.
     Какой диуретик выбрать?

Тиазидоподобный диуретик с вазодилатирующими свойствами индапамид обладает значительными преимуществами перед гидрохлортиазидом и хлорталидоном. Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (8,12,35).Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилятация, которая проявляется у Индапамида в большей степени, чем натрийуретический эффект, отличает его от всех остальных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (14). Индапамид усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, т. е. обеспечивает вазопротекцию. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция.

При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен.  Индапамид не снижает толерантность к глюкозе у больных АГ, в том числе страдающих сахарным диабетом, чем выгодно отличается от традиционных диуретиков, которые примерно в 30% случаях вызывают нарушение толерантности к глюкозе (35).

По способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка индапамид не уступает ингибиторам АПФ и АК. Высокая антигипертензивная активность препарата сочетается с безопасностью лечения, электролитные изменения на фоне приема индапамида, в том числе длительного, несущественны, так как диуретический эффект препарата является субклиническим. При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее (39).   

Индапамид - первый диуретик, специально предназначенный для лечения АГ с учетом ассоциирующихся с ней факторов риска. Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).

Высокая эффективность и метаболическая (15) безо­пасность  применения индапамида не вызывают вообще никакого сомнения (в том числе и у проблемных пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом и у лиц очень пожилого возраста) после опубликования результатов исследований NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET и МИНОТАВР. Не исключено, что это отличие от тиазидных диуретиков связано не только с большей метаболической нейтральностью индапамида, но и с наличием у него плейотропных эффектов.                                                          

Ингибиторы АПФ – их роль в комбинированной терапии.
         Второй компонент перспективной комбинации антигипертензивных препаратов – ингибиторы АПФ. Ингибиторы АПФ обладают рядом эффектов, которые связаны не столько со снижением АД, сколько с уменьшением риска возникновения ассоциированных с гипертензиейосложнений. Этот класс препаратов имеет большую доказательную базу по органопротективным свойствам и реальные успехи в снижении риска развития осложнений и улучшения прогноза в целом ряде жизнеопасных ситуаций (инфаркт миокарда, постинсультный период, острая и хроническая сердечная недостаточность, почечная дисфункция), зачастую ассоциированными с АГ (61,40,51,64).
           Ингибиторы АПФ, оказывающие благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обменов или метаболически нейтральные, обладают выраженными органопротективными свойствами.
        Кардиопротективные.  Согласно представленным мета–анализам ингибиторы АПФ в большей степени уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждые 1 мм рт.ст. снижения АД (18). Это позволяет предположить, что регресс гипертрофии миокарда левого желудочка при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД–снижающим действием, но и другими механизмами. Подобное воздействие ингибиторов АПФ представляется весьма важным, если вспомнить о высокой распространенности гипертрофии миокарда у больных АГ.
        Нефропротективные свойства ингибиторов АПФ носят специфический характер, связаны с особенностями их действия на структурно–функциональные характеристики почек и также зависят не только от антигипертензивного действия. Главными механизмами нефропротекции этого класса являются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что, по данным клинических исследований, реализуется в предотвращении и замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации и развития терминальной почечной недостаточности (18,51,64).

Васкулопротективные.На фоне терапии этими веществами происходит восстановление нарушенной геометрии мелких артериол, в том числе в сердце и головном мозге. Было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий, преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения – толщина сосудистой стенки/просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функ­цию (4,29,49).  

     Антиатеросклеротические. Следует отметить, что первые клинические доказательства ранее предполагаемого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ были получены в исследованиях HOPE и EUROPA (58,59), что позволяет рекомендовать их для лечения боль­ных с атеросклеротическим поражением коронар­ных артерий – больных с различными формами ИБС (62).

Периндоприл является одним из наиболее изученных ингибиторов АПФ, и выводы о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности относятся к нему в полной мере.

Нолипрел/форте: специфические показания у больных АГ
         С учетом вышеперечисленных обстоятельств Нолипрелу/форте следует отдавать предпочтение при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфунк­цией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Отмеченные ранее благоприятные кардио– и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу Нолипрела/форте при наличии у больных гипертрофии миокарда и протеинурии.

Приверженность к лечению - это самая большая проблема при лечении АГ. Пациента с бессимптомным или малосимптомным течением заболевания очень тяжело убедить в необходимости длительного приема лекарств. Согласно рекомендациям ВОЗ, рациональная фармакотерапия предусматривает эффективное и безопасное лечение, а также улучшение качества жизни. Для увеличения приверженности больных к лечению необходимо установление доверительных взаимоотношений между врачом и пациентом, настойчивое и регулярное разъяснение опасности АГ и преимуществ печения, максимальное упрощение режимов приема лекарств. Чтобы больной с большей охотой принимал лредписанные антигипертензивные препараты, начальная терапия должна быть эффективной, простой в применении и не вызывать существенных побочных эффектов.

Фиксированная  комбинированная терапия усиливает эффективность лечения, увеличивает приверженность больных к проводимой терапии при одновременном снижении побочных эффектов вследствие использования низких доз препаратов, входящих в комбинацию. В результате доказанного преимущества не только в отношении снижения АД, уменьшения побочных эффектов и защиты от опасности для органов-«мишеней», но и в сравнении с другими подходами к лечению (ступенчатой схемой лечения и непрерывной монотерапией), фиксированная    комбинированная   терапия   может рассматриваться как лечение АГ первого выбора, не имеющее себе достойной альтернативы(6, 11, 18).

Итак, по современным представлениям, лечение больных с мягкой и умеренной формами АГ не обязательно следует начинать с монотерапии. Во многих случаях вместо последовательной терапии можно, да и нужно сразу назначать фиксированный  комбинированный антигипертензивный препарат, отдавая предпочтение специально созданному для начальной терапии артериальной гипертензии Нолипрелу/форте.

Результаты клинических исследований показали, что Нолипрел/форте отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к препаратам первого выбора для лечения АГ и  является первым и единственным на сегодняшний день в Украине комбинированным препаратом, олицетворяющим новый терапевтический подход в лечении больных с АГ.

В заключение нужно еще раз подчеркнуть, что комбинированная гипотензивная терапия, настроенность врачей на оптимальное снижение артериального давления и контакт между врачом и пациентом являются за­логом успеха в контроле артериальной гипертонии – несомненно, социально значимого заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1.Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Артериальная гипертензия. 2003; 9:218-221.
           2. Бобров В.О., Давидова І.В., Шликова Н.О. та інші. Сучасні принципи комбінованої антигіпертензивної терапії у хворих з есенціальною гіпертензією. Методичнірекомендації.-Київ.-2008.-21 с.

3. Ипатов А.И., Арабидзе Г.Г., Теблоев К.И. и др. Клиническая оценка эффективности и безопасности терапии нолипрелом больных с АГ // Кардиология.-2002.-№9.-С.49-52.

4.  Карпов ЮА. Ренин–ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических вмешательств. Кардиология 2003; 5: 97–101.
            5. Карпов ЮА. Комбинированная терапия артериальной гипертонии:какая комбинация лучше? РМЖ. 2004; 4: 53-58.

6.  Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо. Составители: И.Е.Чазова, С.А.Бойцов, О.Д.Остроумова. М., 2004.

7. Преображенский Д.В., Сидоренков Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Consilium Provisorum 2002; 1; 30-34.

8. Преображенский Д. В.,. Сидоренко Б. А, Шатунова И. М., и др. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Российский кард.журнал.2004, №4.

9. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.  Фармакотерапия гипертонической болезни.часть 2.Диуретики как антигипертензивные препараты. РМЖ, 2005, №9.

10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Комбинированная терапия гипертонической болезни. Кардиология. 1997; 4: 18–22.
            11.  Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Часть вторая. Диуретики и В-адреноблокаторы. М., 2000.

12. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Савченко М.В. и др. Подходят ли комбинированные антигипертензивные  препараты для начальной терапии гипертонической болезни? // Кардиология.-2001.-№6.-С.80-87.

13. Alderman M.H., Cohen H., Madhavan S. Dietary sodium intake and mortality: The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I). Lancet, 1998, 351:781-785.

14. Ambrosioni E. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5mg SR Indapamide: results of randomized double-blind controlled studies//J.Hypertens.-1998.-19.-1677-84.

15. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides// Am J Cardiol. 1996; 77: 12B–6B.

16. Ascherio A., Rimm E.B., Hernan  M.A. et al. Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and risk of stroke among US men. Circulation, 1998, 98:1198-1204.

  17. Benetos A, Safar M, Rudnichi A, Smulyan H et al. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a Franch male population. Hypertension 1997; 30: 1410–5.
              18. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure–dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system. Journal of Hypertension 2007; 25: 951–958.
              19. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
              20. Bonita R., Stevart A., Beaglehole R. International trends in stroke Elliott P., Marmot M., Dyer et al. The INTERSALT Study: Main results, conclusions and some implications. Clin Exp Hypertens A., 1989, 11: 1025-1034.

21. Brunner HR, Menard J, Waeber B et al. Treating the individual hypertensive patient: considerations on dose, sequential monotherapy and drug combinations// J Hypertens. 1990; 8: 3–11.

22. Chalmers J.,MacMahon S., Anderson C. et al. Clinical’s manual on blood pressure and stroke prevention. – London, 1997.

 23. Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, et al. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of and hydrochlorothiazide// Am J Hypertens. 2004; 17: 252–259.

24. Сobanian A. N., Bakris G. L., Black H. R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report // JAMA, 2003-; 289: 2560-2571.

25. Collins R., Peto R., MacMahon S. Et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reduction in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet, 1990, 335:827-838.

26.   Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Effect of diuretic–based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276 (23):1886–92.

27. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an Antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.

28. DahlofB, DevereuxRB, Kjeldsenetal. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.

29. DzauV, BernsteinK, CelermaierD, etal. Therelevanceoftissueangiotensin–convertingenzyme: manifestationsinmechanisticandendpointdata. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
          30. ElliottP., MarmotM., Dyeretal. The INTERSALT Study: Main results, conclusions and some implications. Clin Exp Hypertens A., 1989, 11: 1025-1034.

31. GosseF.,SheridanD.,ZannadF.etal. RegressionofleftventricularhypertrophyinhypertensivepatientstreatedwithindapamideSR1,5mgversusenalapril20 mg: theLIVEstudy// J.Hypertens.-2000.-18(10).-1465-1475.

32. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351 (9118): 1755–62.
           33. Johnston CJ. The place of diuretics in the treatment of hypertension in 1993: Can we do better? Clin and Exper Hypertension 1993; 15 (6):1239–55.

34. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) // Arch. Intern. Med., 1997; 157: 241--2446.

35. Kaplan N.M. Diuretics: Cornerstone of antihypertensive therapy // Amer. J. Cardiol., 1996; 77: 3B-5B.

36. Kaplan N. M. Clinical Hypertension. -Baltimore: Willians, Wilkins, 1998. -444p.

37. London G., Schmiede R., Calvo C.//Ibid.-2004.-22(Suppl.22).-S.384-S.113.

38. Madhavan S, Ooi WL, Alderman MN. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction. Hypertension 1994; 23: 395–401.

39. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Ludapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Amer J Cardiol 1996, 77 (6):23–25.

40. Mancia G. Blood pressure variability: mechanisms and clinical significance. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16; 1-6.

41. Marre M., Puig J., Kokot F. et al.// J.Hypertens.-2004.-18.-1613-22.

42. Materson BJ, Reda IM., Cushman WC. et al. Single-drugtherapyforhypertensioninmen. // N. Engl. J. Ved1993:328:914-921.

43. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. Department of Veterans Affairs single-clung therapy of hypertension study. Amer J Hypertens 1995;8 (2):189–92.

44. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly- A systematic review // JAMA, 1998; 279: 1303-1307.

45. Moser M., Hebert P., Hennekens C.R. An overview of the metaanalysis of the hypertension treatment trials // Arch. Intern. Med., 1991; 151: 1277-1279.

46. NeatonJD, YrimmRH, Jr, PrineasRJetal. Treatmentofmildhypertensionstudy. JAMA 1993;270 (6):713–24.

47. Opie Z.H. Drugs for the heart 4 th ed. – Philadelphia, 1995.

48. Opie LH. Combination drug therapy for hypertension. Philadelphia–New York, 1997

49.PATSCollaboratingGroupMed.J.(Engl.).- 1995.-108(9).-710-7.

50. PepineCJ, Handberg-ThurmondEetal. RationaleanddesignoftheInternationalVerapamilSR/TrandolaprilStudy(INVEST): Aninternet-basedrandomizedtrialincoronary artery disease patients with hypertension. JACC 1998; 32 (5): 1228–37.
           51. Pfeffer M., Pfeffer I. Reversing cardiac hypertrophy in hypertension. N Engl J Med 1990; 322; 1388-1390.

52. PROGRESS Management Committee. PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study: status in March 1997. J Hum Hypertens 1998; 12: 627-9.
           53. Psaty B., Smith N.L., Siscovick D.S. et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. An systematic review and meta-analysis // JAMA, 1997; 277: 739-745.

54.SavageP, PresselSL, CurbJDetal. Influenceoflong-term, low-dose, diuretic-based,     womenwithisolatedsystolichypertension. Arch Intern Med 1998; 158: 741–51.

55. The ADVANCE  Collaborative Group.Ef     Action in Diabetes and VAscular disease — Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation (ADVANCE),

56. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967–75.
           57. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium-channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.

58. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomased, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362; 782–788.

59. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high–risk patients. N Engl J Med.2000; 342: 145–53.
           60. The sixth report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, 1997

61. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE–inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J.2004; 25: 1454–1470.

62. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J, 2006; 27: 1341–1381.

63. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.

64. Vakili B., Okin P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J. 2001; 141; 334-341.

65. Valmadrid C., Klein R.,Moss S. et al.//Arch.Intern.Med.-2000.-160.-1093-100.

66. Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension// Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003; 1: 43–50.
           67. Waeber B. Very–low–dose combination: a first–line choice for the treatment of hypertension? // J Hypertens. Suppl 2003; 21(Suppl 3): S3–S10.

68.   Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. Arch Intern Med 1991;151 (7):1350–6.
           69. WHO-ISH Guidelines Sub-Committee. 1999WHO-ISH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens.-1999.-Vol.17.-P.151-183

70. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. Circulation 1997;95 (8):2007–14.
 

 

 

 

 

 

Передрук матеріалів сайту вітається , при наявності прямого гіперпосилання (hyperlink) без редіректа на http://www.webcardio.org.
Система Orphus Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl+Enter

Теми