Rss для Webcardio.org WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

Електронний науково-практичний журнал про кардіологію
13.11.2018

«Компания Alvogen была создана в 2009 году и всего за несколько лет сделала огромный прорыв в фармацевтической индустрии. Успех компании обеспечили инновационная бизнес-модель, динамичное развитие и фокус на результат.

«Фармацевтична фірма «Дарниця»

STADA CIS

Компанія Берлін-Хемі, підрозділ компанії Менаріні Груп. Менаріні Груп

Gedeon Richter

02.06.2014 13:56
Версія для друку
  • RSS

Роль олмесартана в лечении артериальной гипертензии. 

СИРЕНКО Ю.Н., РЕКОВЕЦ О.Л. ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско»

Введение

АГ является наиболее распространенным заболе­ванием человека. Необходимость борьбы с АГ обу­словлена тем, что АГ — наиболее важный фактор ри­ска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности и самое распространенное заболевание в Украине. Из всех существующих факторов риска контроль АД является самым доступным способом профилакти­ки сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Часто АГ сопровождается наличием сахарного диа­бета 2-го типа. Метаанализ исследований с исполь­зованием блокаторов АТII-рецепторов показал, что частота развития новых случаев СД по сравнению с использованием других АГ-препаратов была в среднем на 20 % ниже [20, 22].

Пациенты с АГ имеют большой риск заболеваемо­сти и смертности от сердечно-сосудистых заболева­ний (ССЗ). Было проведено наибольшее исследова­ние влияния АГ на сердечно-сосудистый риск. В это исследование были включены более 1 млн взрослых лиц, не знавших об исходном наличии у них сердечно­сосудистых заболеваний. Метаанализ показал линей­ную зависимость между СС риском и повышением систолического АД (САД), где увеличение на каждые 20 мм рт.ст. САД ассоциировалось с повышением СС риска в 2 раза у пациентов 40—60 лет [19]. Другое не­давнее исследование INTERHEART показало, что АГ является одним из наиболее мощных предикторов развития инфаркта миокарда (ИМ) [48].

Положительное влияние снижения АД у пациен­тов, страдающих АГ, на уменьшение заболеваемости и смертности было продемонстрировано в нескольких исследованиях. Лечение АГ сокращало количество инсультов на 35—40 %, ИМ — на 20—25 %, СН — более чем на 50 % [8].

Ангиотензин II является мощным вазоконстрик­тором и основным элементом РАСС, которая игра­ет основную роль в регуляции АД [6, 7]. Увеличение уровня АТII является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов к АТII доказа­на в эффективности лечения артериальной гипертен­зии и сердечной недостаточности (СН). Олмесартан медоксомил — новый представитель класса блокато­ров рецепторов к АТII, который селективно активи­рует АТ1рецепторы. Семь недавних клинических ис­следований, проведенных с олмесартаном, показали эффективность и преимущества олмесартана в дости­жении целевых уровней артериального давления, зна­чительном и достоверном снижении систолического и диастолического АД как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании. Доказана отличная переносимость олмесартана. Частота побочных эффек­тов олмесартана в данных исследованиях была сравни­ма с плацебо [21]. В отличие от ИАПФ, которые имеют большой риск таких побочных эффектов, как кашель и периферические отеки, олмесартан практически не имел данных побочных эффектов [13, 39].

Фармакологические свойства

Олмесартан медоксомил имеет следующую хими­ческую фомулу: 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен4-ул)-метил4-(1-гидрокси-1-метилетил)-2-пропил-1-[[21-(1Н-тетразол-5-ил)-1,11-бифенил-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоксилат;его молекулярная форму­ла — С29Н30К606. Олмесартан медоксомил является пролекарством, при приеме внутрь быстро гидролизу­ется (t max 1—3 ч) в олмесартан в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и выводится с калом (60 %) и мочой (40    %). Биодоступность олмесартана составляет 25,6%. Биодоступность олмесартана в среднем на 10—15 % выше у женщин по сравнению с мужчина­ми (возможно, за счет более высокой массы тела у женщин). Среднее максимальное значение (С max) олмесартана в плазме крови достигается через 2 часа после приема. Пик концентрации в плазме крови до­стигается через 12 ч после приема дозы препарата. Связывание с белками крови — 99 %. После приема 20 мг олмесартана медоксомила здоровыми добро­вольцами период полувыведения составил 12—18 ч с длительностью действия более 24 ч [17, 37, 46], что позволяет принимать препарат один раз в день и обе­спечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект до­стигается через 8 недель терапии, хотя значительное снижение АД наблюдается уже через 2 недели приема по сравнению с другими блокаторами рецепторов к АТII, которые имеют меньший период полувыведе­ния: ирбесартаном (11 — 15 ч), лозартаном (2 ч) и его активным метаболитом (4—5 ч), валсартаном (6 ч) [46]. Еда практически не влияет на биодоступность олмесартана, снижая ее приблизительно лишь на 10 %. Биодоступность незначительно увеличивается у пожилых и очень пожилых пациентов, а также у паци­ентов с  нарушением функции почек и печени.

Хотя отмечается увеличение максимальной кон­центрации препарата в крови у пожилых пациентов (95—117 % лиц старше 75 лет) с АГ и при снижении клиренса креатинина, коррекции дозы у таких па­циентов или при умеренном нарушении функции по­чек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не требуется [3, 40]. У пациентов с АГ старше 75 лет при назначе­нии олмесартана в дозе более 20 мг/день следует бо­лее тщательно контролировать клиренс креатинина, а пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не рекомендовано назначение олмесартана в дозе более 20 мг/день. У больных с мягким и умеренным наруше­нием функции печени однократная доза олмесартана 10 мг хорошо переносится. Уменьшение дозы у па­циентов с умеренным нарушением функции печени не требуется. Олмесартан не метаболизируется цито­хромом Р450 и поэтому не взаимодействует с пре­паратами, которые подвержены его влиянию [46]. В проведенных исследованиях по взаимодействию пре­паратов не отмечено изменения фармакокинетичес­ких свойств олмесартана медоксомила при приеме совместно с варфарином, дигоксином или антацидами [46]. Прием пищи на метаболизм олмесартана медоксомила не влияет.

Исследовались фармакокинетические свойства олмесартана у пациентов на гемодиализе. Результаты свидетельствуют о том, что концентрация олмесартана в плазме крови не изменилась после гемодиализа и необходимости в коррекции дозы препарата у таких пациентов нет [42].

In vitro показано, что концентрация олмесартана, необходимая для угнетения 50 % АII (IС50) (8 ± 0,8 nM), в 100 000 раз меньше, чем необходимо для угнетения АТII-рецепторов. Аффинность (сродство) олмесарта­на к АТII-рецепторам больше, чем у других блокаторов рецепторов к АТII, таких как лозартан (IС50 : 92 ± ± 5 nM) и его активный метаболит ЕХР 3174 (16 ± 1 nM), и такая же, как у кандесартана (12 ± 1 nM).

In vitro олмесартан предупреждает индуцирован­ное АII сужение сосудов кровяного русла. В аорте морских свинок олмесартан угнетал индуцируемое АII сужение в 160, 3,4 и 1,2 раза сильнее по сравнению с лозартаном, его активным метаболитом и кандесартаном соответственно.

In vivo на модели гипертензивных крыс макси­мальное снижение АД после приема олмесартана в дозе 1 мг/кг достигалось через 6—7 ч по сравнению с лозартаном (30 мг/кг через 7—9 ч) и кандесартаном (1 мг/кг через 6 ч) [18].

Олмесартан показал дозозависимый антигипертензивный эффект с небольшим влиянием на ЧСС. После отмены олмесартана АД постепенно возвра­щалось к исходным показателям через 4 дня без син­дрома отмены.

Фармакологические различия между БРА. Блокаторы рецепторов к АТII имеют общий механизм действия. Однако связывание с рецептором между препаратами одной группы различается. Олмесартан и кандесартан имеют самую высокую аффинность к АТ1-рецепторам среди всех представителей свое­го класса. Кандесартан и ирбесартан обладают не­преодолимым антагонизмом, в то время как лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм. Биодоступность, абсорбция, метаболизм и путь эли­минации между БРА также различаются. Наиболее короткий период полувыведения наблюдается у лозартана и валсартана, в то время как у кандесартана, ирбесартана и особенно у олмесартана — наиболее длительный.

Антигипертензивная эффективность

Плацебо-контролируемые исследования

Эффективность олмесартана медоксомила срав­нивалась с плацебо у пациентов с мягкой и умерен­ной артериальной гипертензией. Анализ включал 7 рандомизированных двойных слепых исследований, проведенных в Соединенных Штатах и Европе. Олме­сартан медоксомил использовался в дозах от 2,5 до 80 мг. Первичными конечными точками были: про­цент достижения целевых уровней АД (снижение ДАД в положении сидя < 90 мм рт.ст.), снижение ДАД в положении сидя на 10 мм рт.ст., изменения ДАД от исходного уровня, число пациентов, ответивших на терапию снижением ДАД в положении сидя.

В первое исследование были включены 3055 паци­ентов. Из них 544 получали плацебо, 522, 562 и 195 — олмесартан медоксомил в дозе 10, 20 и 40 мг соответ­ственно. Исходно средние показатели АД составили 160/104 мм рт.ст. Средний возраст пациентов соста­вил около 55 лет (22—92), из них 80 % — моложе 65 лет. После 8 недель лечения олмесартан медоксомил был значительно более эффективен по сравнению с плацебо в достижении целевых уровней ДАД, изме­нении ДАД от исходного уровня уже на 2-й неделе ле­чения (рис. 1). Соотношение пациентов, достигших целевых уровней САД < 140 мм рт.ст. при примене­нии плацебо и олмесартана медоксомила 10, 20 и 40 мг, составило 20, 29, 34 и 34 % через 2 недели лече­ния и 20, 41, 45 и 49 % после 8 недель лечения (р < 0,001 vs плацебо) [27]. Среднее снижение САД через 2 не­дели лечения составило 4,62 мм рт.ст. у принимавших плацебо по сравнению с 11,55, 12,55 и 13,08 мм рт.ст. у принимавших олмесартан медоксомил в дозе 10, 20 и 40 мг соответственно (р < 0,001). Через 8 недель лечения снижение САД составило 6,76 мм рт.ст. по сравнению с 15,99, 16,94 и 20,65 мм рт.ст. (р < 0,001) (рис. 2) [27, 28].

Все дозы олмесартана медоксомила хорошо пере­носились, и частота побочных эффектов была срав­нима с плацебо и не зависела от дозы препарата (головная боль наблюдалась у 5,6 % принимавших олмесартан медоксомил и у 7,2 % принимавших пла­цебо; головокружение — у 2,9 % vs 1 % соответственно; гипергликемия — у 1,4 % vs 3 %; бронхит — у 2 % vs 1,9 %; ринит — у 1,8 % vs 1,8 %; диарея — у 1,2 % vs 0,8 %; боль в спине — у 1,8 % vs 1,7 %; периферические отеки — у 1,1 % vs 1,2 %). Большинство побочных эф­фектов были мягкими и умеренными. Наиболее часто встречалась головная боль, преимущественно у при­нимавших плацебо. Достоверных изменений по лабо­раторным показателям не отмечено.

Проведенное в Германии исследование OLMEPAS было направлено на изучение эффективности олме­сартана медоксомила у 11 959 пациентов с АГ в те­чение 12 недель. 20 мг олмесартана получали 70,9 % пациентов. К концу исследования снижение САД и ДАД составило 28,4 и 14,2 мм рт.ст. соответственно. В начале исследования пациентов с умеренной и тяже­лой АГ наблюдалось 80,4 %, а к концу исследования — всего лишь 7,2 %. Более 80 % пациентов ответили на терапию олмесартаном. Более того, не было зафикси­ровано случаев гипотензии после приема первой дозы или синдрома отмены после прекращения исследова­ния [24].

Влияние на пульсовое артериальное давление

Пульсовое АД (ПАД) определяется как разница между САД и ДАД и является независимым предикто­ром сердечно-сосудистой заболеваемости и смертно­сти, особенно у пожилых. Проведенный метаанализ 7 исследований с олмесартаном в дозе 5, 20 и 40 мг по влиянию на ПАД, который включал 1777 пациентов с АГ, показал преимущества олмесартана по сравне­нию с плацебо по влиянию на ПАД, особенно у па­циентов с ПАД > 55 мм рт.ст. и лиц старше 65 лет с ПАД > 55 мм рт.ст. Так, олмесартан в дозе 20 и 40 мг снижал ПАД у всех пациентов на 2,8 и 4,3 мм рт.ст. соответственно, а у пациентов с ПАД > 55 мм рт.ст. — на 7,4 и 8,8 мм рт.ст. соответственно (р < 0,05 между группами). Повышенное пульсовое давление ассо­циируется с повышенной жесткостью сосудистой стенки, поэтому снижение ПАД может быть хорошим показателем снижения сердечно-сосудистых заболе­ваний, инфаркта миокарда и как следствие — сниже­ния сердечно-сосудистой смертности и заболеваемос­ти у пожилых пациентов [34]. Олмесартан сравнивался с другими антигипертензивными препаратами (табл. 1).

Сравнение Олмесартана с другими блокаторами АТII-рецепторов

Ваll study — первое сравнительное исследование эффективности и переносимости олмесартана ме- доксомила в дозе 10 мг и лозартана в дозе 50 мг у 316 пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95—114 мм рт.ст.) в течение 12 недель. Через 2, 4 и 12 недель от­мечено значительное снижение ДАД у принимавших олмесартан на 8,4, 9,1 и 10,6 мм рт.ст. соответственно в отличие от лозартана, где снижение ДАД составило 6,2, 6,4 и 8,5 мм рт.ст. соответственно (рис. 3). Сниже­ние САД было также достоверно более выраженным у принимавших олмесартан медоксомил в дозе 10 мг (12,1, 13, 14,9 мм рт.ст.) по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг (7,6, 9,5, 11,6 мм рт.ст.) (рис. 4) [1, 41]. Доза титровалась до 20 и 100 мг соответственно, если не было достижения целевых уровней АД. С 12 до 24 недель добавлялся гидрохлортиазид (ГХТ) в дозе 12,5 или 25 мг, если это было необходимо. Доля пациен­тов, ответивших на терапию, через 12 недель состави­ла 63 % vs 52 % у принимавших Олмесартан и лозартан соответственно. Процент пациентов, которым были 

Таблица 1. Сравнительные исследования с олмесартаном

Исследование

Препараты

Van Meighem study

Олмесартан vs атенолол

Chrysant and Marybury study

Олмесартан vs амлодипин

OASYS study

Олмесартан vs нитрендипин

William study

Олмесартан vs каптоприл

Ball study

Олмесартан vs лозартан

Brunner study

Олмесартан vs кандесартан

Oparil study

Олмесартан vs другие блокаторы АТII-рецепторов

 
 

необходимы высокие дозы препаратов, был ниже в группе олмесартана по сравнению с группой лозарта­на (41,8 % У8 63,2 %), также меньшим было количество пациентов, которым понадобилось добавление ГХТ (34,8 % У8 48,0 %).

В Brunner study проводилась сравнительная оцен­ка эффективности олмесартана медоксомила 20 мг (n = 319) с кандесартаном цилекоксибом 8 мг (n = 325) в течение 8недель у пациентов с АГ (ДАД 100— 120 мм рт.ст. и САД > 150 мм рт.ст.) на показатели АД при амбулаторном мониторировании, и олмесартан оказался более эффективным по влиянию на 24­часовое АД, чем кандесартан [5]. Олмесартан начинал снижать АД раньше, уже через 1 и 2 недели лечения. Так, среднее снижение дневного ДАД составило 72 и 90 % от того, которое определялось через 8 недель терапии, по сравнению с кандесартаном — 68 и 78 % соответственно. Значительно большее количество пациентов, принимавших олмесартан в дозе 20 мг, достигали целевых уровней АД по суточному мониторированию (согласно рекомендациямESH/ЕSС) средне­суточного < 125/80 мм рт.ст. (25,6 % У8 14,9 % соответ­ственно) по сравнению с кандесартаном в дозе 8 мг и среднедневного < 135/80 мм рт.ст. (18,3 % vs 9,6 % соответственно). Такая же динамика наблюдалась и в отношении снижения АД в утренние часы: олмесартан показал свои преимущества, так как большее число пациентов ответило снижением АД в утренние часы по сравнению с группой кандесартана (26,9 % vs 19,6 %). Такие результаты свидетельствуют о том, что олмесартан не только уменьшает среднесуточное АД, но и может быть препаратом, снижающим высо­кий риск сердечно-сосудистых событий, связанный с подъемом АД в утренние часы.

В Oparil study олмесартан сравнивался с лозарта­ном, валсартаном и ирбесартаном [25]. 588 пациентов с ДАД 100—115 мм рт.ст. и дневным ДАД при амбула­торном мониторировании (> 90 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст.) были рандомизированы на группы принимав­ших олмесартан 20 мг или лозартан 50 мг, валсартан 80 мг или ирбесартан 150 мг один раз в день. Через 8 недель терапии олмесартан более значительно снижал офисное ДАД, чем остальные препараты (на 11,5 мм рт.ст.), в то время как в группах лозартана, валсартана и ирбесартана снижение ДАД составило 8,2, 7,9 и 8,9 мм рт.ст. соответственно. Снижение САД у прини­мавших олмесартан также было более значительным по сравнению с остальными  препаратами (11,3 мм рт.ст. vs 9,5, 8,4 и 11 мм рт.ст.) [38] (рис. 5). Число пациентов, ответивших на терапию олмесартаном (70 %), было также значительно выше по сравнению с другими препаратами: 63 % ответили на ирбесартан, 56 % — на валсартан, 56 % — на лозартан и 53 % — на кандесартан (рис. 6). Аналогичные изменения наблю­дались и при суточном мониторировании. Среднесу­точное САД у принимавших олмесартан через 8 недель снизилось на 12,5 мм рт.ст. Динамика САД при другой терапии была менее выраженной и составила: у при­нимавших лозартан — 9 мм рт.ст., валсартан — 8,1 мм рт.ст., ирбесартан — 11,3 мм рт.ст. Авторы делают вы­вод, что олмесартан в стартовой дозе более эффектив­но снижает АД по сравнению со стартовыми дозами других представителей класса блокаторов рецепторов к АТII.

Сравнение олмесартана с антагонистами кальция

В Chrysant and Marybury study сравнивался олмесар­тан 20 мг с амлодипином 5 мг у 440 пациентов с мягкой и умеренной АГ [9—12]. Оба препарата после 8 недель терапии эффективно снижали среднесуточное ДАД и САД по сравнению с плацебо (ДАД 7,7 и 7,0 мм рт.ст. vs 1,4 мм рт.ст.; САД 12,2 и 12,3 мм рт.ст. У8 2,3 мм рт.ст.). Показатель контроля АД был значительно лучше у олмесартана по сравнению с амлодипином (67,3 % vs 64 %, р < 0,01 ) (рис. 7). Достижение целе­вых уровней среднедневного АД < 135/85 мм рт.ст. до­стигалось у большего числа пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с амлодипином (15,8 % vs 5,8 % соответственно, р < 0,01). Частота перифериче­ских отеков была значительно выше в группе амлодипина (9,1 %) по сравнению с группами олмесартана (4,3 %) и плацебо (4,5 %), тошнота встречалась только в группе амлодипина (2,7 %) и совсем отсутствовала в группах олмесартана и плацебо.

В OASYS study Олмесартан в дозе 20 мг/день срав­нивался с нитрендипином в дозе 10 мг/2 раза в день у пожилых (65—74 года) и очень пожилых (старше 75 лет) пациентов с АГ в течение 24 недель. Олмесартан был в такой же мере эффективен, как и нитрендипин, в снижении САД и ДАД, однако частота перифери­ческих отеков у получавших нитрендипин была до­стоверно выше (6,3 %) по сравнению с олмесартаном (1,2 %) [20].

В еще одном исследовании олмесартан в дозе 20 мг (n = 187) сравнивался с фелодипином в дозе 5 мг (n = 194) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 100—120 мм рт.ст., среднее ДАД — 104,6 мм рт.ст.) [45]. Доза каждого препарата удваивалась, если в течение 4 недель не было достижения целевых уровней АД. Оба препарата после 12 недель терапии эффективно снижали офисное ДАД (17,5 мм рт.ст. и мм рт.ст.) и САД (19,9 мм рт.ст. и 19,1 мм рт.ст.). Количество ответивших на терапию составило 82,8 % в группе олмесартана и 83,3 % в группе фелодипина. Процент пациентов, которым понадобились высокие дозы препаратов, к концу 12-й недели составил 31,7 % в группе олмесартана и 39,6 % в группе фелодипина. Частота периферических отеков была выше в группе фелодипина (2,6 %) и совсем не наблюдалась в группе олмесартана [32, 33].

Сравнение олмесартана с ингибиторами АПФ

В William study эффективность олмесартана в дозе 5 мг один раз в день сравнивалась с каптоприлом в дозе 12,5 мг два раза в день у 291 пациента с мяг­кой и умеренной АГ (ДАД 95—114 мм рт.ст.) [35, 47]. Доза удваивалась после 4 и 8 недель лечения, если не было достижения целевых уровней АД. Через 12 не­дель терапии олмесартан снижал офисное ДАД и САД значительно более эффективно по сравнению с каптоприлом (ДАД — 9,9 мм рт.ст. vs 6,8 мм рт.ст.; САД — 14,7 мм рт.ст. vs 7,1 мм рт.ст.) (рис. 8). Количество па­циентов, ответивших на терапию, было значительно выше в группе олмесартана (53 % vs 38 %, р < 0,01). Высокие дозы понадобились меньшему количеству пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с каптоприлом (25,0 % У8 54,9 %). Средние дозы пре­паратов к концу исследования составили: олмесар- тан — 10,4 мг, каптоприл — 37,0 мг (54,9 % пациентов получали каптоприл 50 мг в два приема).

Сравнение Олмесартана с бета-адреноблокаторами

В Van Meighem study сравнивался Олмесартан в дозе 10 мг/день (n = 165) с атенололом в дозе 50 мг (n = 161) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95—114 мм рт.ст.) в течение 12 недель [44]. Олмесартан в такой же степени, как и атенолол, снижал офисное ДАД, но офисное САД снижалось более значительно (20,7 мм рт.ст. vs 17,2 мм рт.ст.) (рис. 9). Изменение ЧСС в группе Олмесартана происходило с 74,6 до 73,1 уд/мин (р > 0,05), в группе атенолола — с 74,0 до 67,0 уд/мин (р < 0,05).

Комбинированная терапия олмесартаном с другими антигипертензивными препаратами

Большинство пациентов с АГ принимают более одного антигипертензивного препарата. Начальная терапия двумя препаратами рекомендована для па­циентов с высоким кардиоваскулярным риском или с АД на 20/10 мм рт.ст. более целевых уровней. Ком­бинированная терапия эффективна, когда состоит из препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия, таких как антагонисты кальция или ГХТ и блокаторы рецепторов к АТII.

В  OLMEBEST study  изучалась эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с мягкой и умеренной АГ как в качестве монотерапии низкими дозами, так и в комбинации с ГХТ, если это было не­обходимо для достижения целевых уровней АД. 2306 пациентов в возрасте 18—75 лет (ДАД 90—110 мм рт.ст.) были включены в исследование: все пациенты полу­чали олмесартан в дозе 20 мг в течение 8 недель; если ДАД оставалось > 90 мм рт.ст., то пациенты были раз­делены на 2 группы: одна получала олмесартан 40 мг (n = 302), другая — Олмесартан 20 мг/ГХТ 12,5 мг (n = 325) еще в течение 4 недель [2]. 76 % пациентов, получающих 20 мг олмесартана, достигли снижения ДАД < 90 мм рт.ст. или > 10 мм рт.ст. после 8 недель терапии. В течение рандомизации и увеличения дозы олмесартана до 40 мг отмечалось дополнительное снижение САД/ДАД еще на 5,3/5,1 мм рт.ст., а при комбинации с ГХТ — на 10,8/7,9 мм рт.ст. соответ­ственно. Средние показатели АД на фоне монотерапии олмесартаном в дозе 40 мг составили к концу лечения 145,3/90,9 мм рт.ст. и на фоне комбинации олмесарта­на 20 мг/ГХТ 12,5 мг — 140,7/88,7 мм рт.ст. по сравне­нию с исходными показателями АД — 160,8/100,5 мм рт.ст. Количество пациентов, у которых нормализова­лось ДАД на фоне комбинированной терапии, было больше по сравнению с пациентами, получающими монотерапию 40 мг олмесартана (59 % vs 47 %), хотя монотерапия олмесартаном 40 мг ассоциировалась с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с комбинацией с ГХТ (21,5 % vs 28,3 % соответственно). Обе стратегии лечения хорошо переносились пациен­тами и могут применяться у пациентов, не имеющих достаточного эффекта от монотерапии низкими доза­ми олмесартана.

В исследовании СОАСН изучалась эффектив­ность и переносимость комбинированной терапии олмесартаном в дозе 10, 20 или 40 мг и амлодипином в дозе 5 или 10 мг у 1940 пациентов с мягкой и уме­ренной артериальной гипертензией (ДАД 95—120 мм рт.ст.) в течение 8 недель [II]. Средние показатели АД в начале терапии составили 164/102 мм рт.ст. До­стижение целевых уровней АД через 8 недель в наи­большей мере наблюдалось у пациентов, получающих комбинированную терапию (35,0—53,2 %), в отличие от монотерапии олмесартаном (20,0—36,3 %) и моно­терапии амлодипином (21,1—32,5 %) (р < 0,005, ком­бинированная терапия vs монотерапия) по сравнению с плацебо (8,8 %). Периферические отеки наблюда­лись у 9,9 % при монотерапии олмесартаном в дозе 20 мг, у 36,8 % при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг по сравнению с плацебо (12,3 %). Головная боль наблюдалась у 2,5 % при комбинированной терапии олмесартана 10 мг с амлодипином 5 мг и у 8,7 % при монотерапии олмесартаном в дозе 20 мг по сравнению с группой плацебо (14,2 %). Авторы делают вывод, что комбинация олмесартана и амлодипина эффективна и хорошо переносима у пациентов с АГ.

Эффективность и переносимость комбинации олмесартана и амлодипина изучалась в другом исследо­вании с участием 1017 пациентов с умеренной и тяже­лой АГ после монотерапии амлодипином [16, 26, 29]. Исходные показатели АД составили 164/102 мм рт.ст. После 8-недельнойтерапии амлодипином в дозе 5 мг па­циенты, не достигшие целевых уровней АД < 140/90 мм рт.ст. (n = 755), были переведены на комбиниро­ванную терапию олмесартаном 10—40 мг с амлодипином 5 мг, что позволило дополнительно снизить САД/ ДАД через 8 недель на 16,8/9,6 мм рт.ст. Более 70 % пациентов, получавших активную комбинированную терапию, достигли целевых уровней АД через 24 неде­ли лечения. Комбинированная терапия хорошо пере­носилась.

C.V. Ram  исследовал эффективность Олмесартана или валсартана в комбинации с амлодипином в тече­ние 8 недель терапии по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Комбинированная терапия в максимальных дозах препаратов (амлодипин 10 мг/ олмесартан 40 мг и амлодипин 10 мг/валсартан 320 мг) показала преимущества в снижении АД над любым из препаратов монотерапии. Снижение офисного САД при данных комбинациях наблюдалось на 28,5 и 28,4 мм рт.ст. соответственно [30].

D.J. Kereiakes  с соавт. изучали эффективность и переносимость комбинации олмесартана и ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприла и амлодипина в течение 12 недель у пациентов с АГ (ДАД 90—115 мм рт.ст., САД 160—200 мм рт.ст.) [16, 29]. Олмесартан назначался в дозе 10 мг/день в течение 2 недель, затем — 40 мг/день в течение 2 недель, далее добавлялся ГХТ 12,5мг в течение 4 недель, далее — ГХТ 25 мг в течение 4 недель. Беназеприл — 10 мг/день в течение 2 недель, затем — 20 мг/день в течение 2 недель, далее добавлял­ся амлодипин 5 мг в течение 4 недель, затем — амлодипин 10 мг в течение 4 недель. Снижение ДАД было достоверно более выраженным в группе Олмесартан/ ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприл/амлодипин (—32,5 мм рт.ст. vs —26,5 мм рт.ст., р < 0,05). Количество пациентов, достигших целевых уровней АД (< 140/90 мм рт.ст.), было значительно большим в группе Олмесартан/ГХТ по сравнению с комбинаци­ей беназеприл/амлодипин (66,3 % У8 44,7 %, р < 0,01). Для АД < 130/85 мм рт.ст. — 44,9 % ук 21,2 % соот­ветственно (р = 0,001), для АД < 130/80 мм рт.ст. — 32,6% vs 14,1 % (р = 0,006). Обе комбинации хорошо переносились. Авторами сделан вывод, что комби­нация олмесартана и ГХТ 40/12,5 мг и 40/25 мг/день более эффективна по сравнению с комбинацией беназеприла и амлодипина 20/5 мг и 20/10 мг по до­стижению целевых уровней АД.

Органопротекторные свойства олмесартана

У пациентов с сахарным диабетом активация внутрипочечной РААС способствует развитию пораже­ния почек с помощью увеличения резистентности сосудов почек и повышению внутригломерулярного давления. Исследование олмесартана медоксомила по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа показало, что после приема 40 мг олмесартана в течение 12 недель происходило до­стоверное снижение резистентности сосудов почек, увеличение почечной перфузии и уменьшение окси- дативного стресса [14]. В дополнение к значительно­му снижению среднего АД при суточном мониторировании (СМАД) как за весь период, так и в дневное и ночное время (р < 0,05) увеличивался почечный плазмоток и уменьшалась фракция фильтрации. В группе плацебо, напротив, не было отмечено досто­верного влияния на АД, а наблюдалось значительное снижение почечного плазмотока и увеличение фрак­ции фильтрации (р < 0,05).

Часто пациентам с АГ сопутствует атеросклероз, который увеличивает их риск сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании EUTOPIA  (European Trial оn Оlmesartan and Pravastatin in Inflsmmation and Atherosclerosis) изучалось влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ в течение 12 недель по сравнению с плацебо [14, 15]. Через 6 недель всем пациентам добавлялся правастатин 20 мг/день. Через 6 недель лечения олмесартан медоксомил снижал уровень С-реактивного протеина (СРП) на 15 % (р < 0,05), туморнекротического фак­тора а (ТNF-а) — на 8,9 % (р < 0,02), интерлейкина-6 (IL-6) — на 14 % (р < 0,05); в группе плацебо досто­верных изменений данных показателей не было отме­чено. В конце исследования олмесартан медоксомил плюс правастатин еще больше снижали показатели сосудистого воспаления: СРП — на 21,1 % (р < 0,01), ТNF-а — на 13,6 % (р < 0,01), IL-6 — на 18 % (р < 0,01). Такие противовоспалительные изменения указывают на то, что олмесартан медоксомил наряду с антигипертензивным эффектом обладает и положительным влиянием на процессы атеросклероза и сердечно­сосудистый риск у пациентов с АГ и атеросклерозом.

У пациентов с АГ и утолщением интимы-медии сонных артерий наблюдается увеличение сердечно­сосудистого риска. В МОRE study исследовали изме­нения толщины интимы-медии сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20—40 мг по сравне­нию с атенололом 50—100 мг через 28, 52 и 104 неде­ли терапии у 165 пациентов с АГ (САД/ДАД — 140— 180/90—105 мм рт.ст.). Толщина интимы-медии и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек на 11,5 мкл [41].

 

Таблица 2. Процент пациентов, у которых развились побочные реакции

Группы

Головная

боль

Кашель

Гипотензия

Гиперкалиемия

Расстройства

ЖКТ

Печеночно-билиар­ные нарушения

Олмесартан

7,8

1,4

0,1

0,2

8,6

4,0

2,5 мг

6,1

0,7

-

0,4

4,6

3,6

5 мг

7,8

1,1

0,1

0,2

8,5

3,4

10 мг

6,3

1,5

-

-

7,2

4,0

20 мг

6,4

1,4

0,1

0,2

8,3

3,0

40 мг

4,3

0,8

-

-

6,5

2,4

80 мг

8,8

0,4

-

-

5,0

4,2

Плацебо

9,4

1,1

-

-

5,2

3,6

Все пациенты

9,0

1,7

0,1

0,1

9,6

4,7

 

 


Достаточное количество исследований по изуче­нию органопротекторных свойств олмесартана было проведенo in vivo на животных. Так, на гипертензивных крысах показан ренопротекторный эффект олмесартана. После приема в течение 3 недель олмесартана значительно снижалась экскреция протеина с мочой. Аналогичный эффект получен на гипертензив- ных крысах после приема олмесартана в течение 6 не­дель с уменьшением креатинина и мочевины в конце исследования [31]. Эти результаты были подтверждены и другим исследованием на нормотензивных крысах, где также снижался уровень протеинурии, что лишний раз доказывает нефропротекторное действие олме­сартана. Ренопротективный эффект олмесартана был также продемонстрирован на модели крыс с хрониче­ской почечной недостаточностью: после 18 недель ле­чения улучшалась функция почек, уменьшалась протеинурия. Еще в одном исследовании на крысах было показано влияние олмесартана на диабетическую нефропатию. После 22 недель значительно умень­шались протеинурия и гломерулосклероз, тубулоинтерстициальное поражение почек, фактор роста эндо­телия и коллагена в сосудистой стенке клубочков [31].

На модели животных было исследовано влияние олмесартана на сердечную недостаточность (СН) и показано уменьшение гипертрофии левого желудоч­ка и фиброза у крыс с СН, а также уменьшение жест­кости и улучшение расслабления миокарда. В другом исследовании показано положительное влияние ол­месартана на предупреждение развития СН у крыс. Высокие дозы олмесартана уменьшали смертность у крыс после ИМ [18]. После 28 дней приема олмесартана улучшалась сократительная способность мио­карда у крыс после ИМ [23]. Положительный эффект олмесартана на фиброз миокарда был показан в ис­следовании на хомяках с миокардиопатией [40]. Кардиопротекторные и противовоспалительные свойства олмесартана (путем уменьшения продукции цитокинов) были показаны на модели крыс с острым аутоим­мунным миокардитом [35]. Эффект олмесартана на коронарный околососудистый фиброз был показан на модели крыс с ожирением. Ожирение и инсулинорезистентность способствуют более быстрому разви­тию коронарных событий [31]. Влияние олмесартана на уменьшение фиброза сосудистой стенки поможет снизить сердечно-сосудистый риск. Отмечено также положительное влияние олмесартана на оксидативный стресс на модели крыс путем предупреждения высвобождения эндотелина-I как мощного вазокон­стриктора [18]. В исследовании на обезьянах была показана способность олмесартана предупреждать развитие атеросклероза путем уменьшения стенки интима-медиа в аорте, не влияя при этом на уровень общего холестерина [18, 31].

Гипертриглицеридемия — один из важных компо­нентов синдрома инсулинорезистентности, который часто сопровождает сахарный диабет 2-го типа. После 4 недель гипертриглицеридемической диеты у крыс с ожирением и без ожирения и лечения олмесартаном отмечалось снижение уровня глюкозы и инсулина в крови у крыс с ожирением; у худых крыс изменений данных показателей не было. Олмесартан снижал уровень неэстерифицированных жирных кислот и не­значительно — уровень триглицеридов плазмы крови только у крыс с ожирением и не влиял на эти показа­тели у худых крыс [18].

Таким образом, проведенные исследования на животных показали преимущества олмесартана как препарата, обладающего выраженными органопро­текторными свойствами, однако они еще требуют дальнейшего клинического подтверждения и иссле­дования. В настоящее время продолжается ряд ис­следований, цель которых — доказать множествен­ные органопротекторные свойства олмесартана в клинической практике.

Незавершенные исследования с олмесартаном

В настоящее время не завершены два больших ис­следования с олмесартаном: OMEGA study и ROADMAP study. OMEGA study — проспективное большое ис­следование определения отношений между сердечно-­сосудистыми конечными точками и достижением це­левых уровней АД. В исследовании сделана попытка найти связь между случаями сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и достижением целевого АД, ме­таболическим синдромом (МС), факторами риска ССЗ у пациентов с АГ [43]. В исследование (Япония) включены 15 313 пациентов — мужчины и женщины в возрасте 50—79 лет (средний возраст 65 лет) с диа­гнозом АГ. Все пациенты получали олмесартан 5— 40 мг/день. 70 % пациентов были с мягкой и умерен­ной АГ. Дислипидемия и сахарный диабет были выяв­лены у 48 и 24 % пациентов соответственно. Метабо­лический синдром наблюдался у 48 % мужчин и 19 % женщин (по критериям Японского общества по вну­тренней медицине). Мужчины с наличием МС имели наибольший риск ССЗ, и большее число мужчин, чем женщин, имели все пять компонентов МС. Заверше­ние этого исследования даст больше информации о лечении пациентов с АГ в сочетании с МС.

Сахарному диабету 2-го типа часто сопутствуют АГ и поражение почек. Первым клиническим про­явлением поражения почек при СД является наличие микроальбуминурии как предиктора нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний [22]. Рядом исследований доказано ренопротекторное действие блока- торов рецепторов к АТII у пациентов с СД и умень­шение прогрессирования микроальбуминурии [36]. Однако нет данных по первичному предотвращению развития микроальбуминурии с помощью блокаторов рецепторов к АТII. ROADMAP study — первое боль­шое длительное исследование по первичному преду­преждению развития микроальбуминурии при прие­ме олмесартана в дозе 40 мг у пациентов с наличием сахарного диабета 2-го типа и АГ или без нее. Пер­вичной конечной точкой является возникновение 325 случаев микроальбуминурии в течение 5 лет терапии. Вторичная конечная точка включает возникновение фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых со­бытий. Результаты исследования ROADMAP очень важны, поскольку они дадут больше информации о том, как, предотвращая возникновение микроальбу­минурии, уменьшить риск ССЗ и заболеваний почек и тем самым улучшить лечение и прогноз пациентов с СД.

Безопасность терапии

Безопасность олмесартана 2,5—80 мг оценивалась у 3096 пациентов, принимавших участие в исследо­вании. 2641 получал олмесартан и 555 — плацебо. Олмесартан в дозе 20 мг был наиболее часто исполь­зуемым (у 34 % пациентов). Около 440 пациентов (14,2 %) досрочно прекратили участие в исследова­нии по различным причинам. Наиболее частая при­чина (3,9 %) — пациенты отозвали информированное согласие. Случаи побочных явлений, связанных с приемом олмесартана, носили мягкий характер и не встречались чаще по сравнению с группой плацебо. Наиболее часто встречалась головная боль — у 9 % всех пациентов. В группе плацебо частота возникно­вения головной боли была выше (9,4 %) по сравне­нию с группой олмесартана (7,8 %). Большинство по­бочных эффектов носило мягкий (43 %) и умеренный (46 %) характер, и только 7 % — тяжелый. Серьезные побочные эффекты отмечались у 2,3 % пациентов в группе олмесартана и у 1,4 % в группе плацебо, были связаны в основном с возникновением стенокардии напряжения и развитием инфаркта миокарда и не различались между группами олмесартана и плацебо. Побочные эффекты в группе олмесартана не были дозозависимыми (табл. 2).

Лабораторные параметры

Результаты тщательного изучения динамики изме­нений АЛТ, АСТ, ГГТ на фоне приема олмесартана не показали достоверных изменений каких-либо показа­телей функции печени.

Случаи ЭКГ-изменений, зафиксированные в кон­це исследования по сравнению с исходом, не разли­чались у пациентов обеих групп и составили 6,7 % в группе олмесартана и 6,1 % в группе плацебо. Не было выявлено также дозозависимых изменений ЭКГ ни в одной из групп.

Сравнивая возникновение побочных эффектов при приеме олмесартана с другими БРА, можно от­метить, что их частота была практически одинако­вой. Так, общее количество побочных эффектов со­ставляло 8,2; 9,3; 9,0 и 7,5 % в группах олмесартана, лозартана, валсартана и ирбесартана соответственно. Случаи гипотензии и гиперкалиемии встречались одинаково часто при приеме олмесартана и валсартана, кандесартана и ирбесартана и реже по сравне­нию с группой лозартана [25]; в 4,1 и 6,5 % случаев в группах олмесартана и кандесартана в другом ис­следовании [5].

Прогноз уменьшения сердечно-сосудистых событий

Проведено исследование для оценки антигипертензивной эффективности и ожидаемого снижения сердечно-сосудистых событий и смертности через 1, 3 и 5 лет лечения олмесартаном по сравнению с лозартаном, валсартаном и ирбесартаном [30]. Со­гласно алгоритму и эффективности анализа, исполь­зуемого авторами, 5-летняя терапия олмесартаном поможет избежать 131 случая сердечно-сосудистой смерти на 100 тыс. пациентов и 1330 сердечно­сосудистых событий по сравнению с лозартаном, 160 случаев сердечно-сосудистой смерти и 1451 сердечно­сосудистого события по сравнению с валсартаном, 27 случаев сердечно-сосудистой смерти и 473 сердечно­сосудистых событий по сравнению с ирбесартаном (рис. 10).

Заключение

Сегодня не вызывает сомнений, что интенсивный контроль АД уменьшает заболеваемость и смертность, связанную с повышенным артериальным давлением. И с этой позиции комбинированная терапия в каче­стве стартовой терапии необходима пациентам вы­сокого риска для достижения целевых уровней АД. Стартовая эффективная и хорошо переносимая тера­пия улучшает приверженность пациентов к лечению и уменьшает количество дополнительных шагов, не­обходимых в достижении контроля АД.

Олмесартан медоксомил — селективный антаго­нист рецепторов АТII. Проведенные клинические исследования продемонстрировали отличную эффек­тивность олмесартана в снижении офисного ДАД и САД. Очень важен тот факт, что большинство паци­ентов достигали целевых уровней ДАД < 90 мм рт.ст. [9, 23]. Олмесартан эффективно и быстро действовал, хорошо переносился, количество побочных эффек­тов было сравнимо с плацебо. Олмесартан показал себя как более эффективный препарат для снижения офисного АД и дневного ДАД при суточном мониторировании по сравнению с другими блокаторами рецепторов к АТII (лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан) [5, 25]. Олмесартан показал себя таким же эффективным препаратом в плане снижения АД, как и амлодипин, фелодипин, атенолол, и более эф­фективным по сравнению с каптоприлом [47]. Па­циентам с АГ часто сопутствуют другие заболевания, например атеросклероз, которые значительно увели­чивают их сердечно-сосудистый риск. Исследование МОRЕ поможет в будущем определить преимущества олмесартана в уменьшении сердечно-сосудистого ри­ска у пациентов с атеросклерозом. Лечение пациен­тов с СД 2-го типа при помощи олмесартана показало уменьшение резистентности почечных сосудов и оксидативного стресса, увеличение почечной перфузии в дополнение к выраженному антигипертензивному действию [14]. Продолжающееся сейчас 5-летнее ис­следование RОАDМАР по предупреждению развития микроальбуминурии у пациентов с СД 2-го типа помо­жет ответить на вопросы о предупреждении сердечно­сосудистого риска и поражения почек у пациентов с СД 2-го типа.

Обладая хорошим профилем переносимости, ол­месартан потенциально обеспечивает высокую при­верженность пациентов к лечению и минимальный риск прерывания приема препарата. Фармакокине­тический профиль с длительным периодом полувыведения обеспечивает однократный прием препарата в сутки. Недавние исследования показали, что олмесартан обладает способностью полной блокады РААС в течение 24 ч. Все это также будет способствовать лучшей приверженности пациентов к лечению.

Олмесартан медоксомил — эффективный, быстро действующий, хорошо переносимый антигипертен- зивный препарат, который можно принимать 1 раз в день. В рекомендуемых дозах он снижает артериаль­ное давление сильнее, чем другие представители клас­са сартанов. Таким образом, олмесартан медоксомил рассматривается как препарат первой линии для лече­ния пациентов с артериальной гипертензией.

Выводы

1.  Олмесартан медоксомил — это новый предста­витель блокаторов рецепторов к АТII в лечении паци­ентов с артериальной гипертензией.

2.  Олмесартан достигал значительного и длитель­ного снижения артериального давления по сравне­нию с плацебо и другими антигипертензивными пре­паратами.

3.  Олмесартан имеет хороший профиль переноси­мости, сравнимый с плацебо

 

Список литературы находтися в редакции.

Передрук матеріалів сайту вітається , при наявності прямого гіперпосилання (hyperlink) без редіректа на http://www.webcardio.org.
Система Orphus Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl+Enter

Теми

 Ваша оцінка нашого сайту нам дуже важлива. Знайдіть нас і тут:

WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

ТЕМА ДНЯ 

Новий біомаркер для серцевої недостатності.

Новий протеїн допоможе  лікарям діагностувати пацієнтів, що мають ризик СН,  ще до появи симптомів.

  >>>