Статья № 28. Долженко М.М.
(Професор кафедри кардіології та функціональної діагностики НМАПО ім.П.Л.Шупика)
Відомо, що основна мета лікування артеріальної гіпертензії (АГ) – досягнення нормального рівня АТ. Адекватний контроль над рівнем АТ протягом 24 год значно знижує ризик розвитку кардіоваскулярних проблем. Таким чином, на порядку денному питання – який цільовий рівень АТ у хворого з АГ залежно від супутньої патології і яким способом його досягтися?
У загальній популяції хворих цільовий рівень АТ – 140/80 мм рт ст. У хворих з АГ і цукровим діабетом 2 тип – 130/85 мм рт ст, але у хворих з АГ на тлі цукрового діабету із протеїнурією ≥ 1 г/добу в 2006 році Американська діабетична асоціація (ADA) запропонувала більш жорстко контролювати АТ, тобто цільовий рівень АТ в таких хворих < 120/70, а не < 125/75 як було раніше. Для хворих з АГ і хронічною нирковою недостатністю цільовий рівень АТ становить 125/75 мм рт ст.
Результати численних рандомізованих і популяційних клінічних досліджень показують, що нормалізація АТ у звичайних умовах досягається лише в 6 - 30 % випадків. Часто це відбувається внаслідок застосування антигіпертензивної монотерапії. І тільки застосування 2 лікарських препаратів і більш збільшує шанси нормалізації й адекватного контролю за АТ до 70–90%. Який можливий вихід з даної ситуації? Найбільш виправданим із сучасної точки зору буде підхід до лікування АГ за допомогою комбінованої терапії.
Найбільш оптимальним способом використання комбінацій лікарських препаратів буде застосування фіксованих комбінованих гіпотензивних препаратів. Така форма призначення буде мати безсумнівні плюси: простота й зручність застосування пацієнтом; підвищення прихильності пацієнтів лікуванню; зниження числа побічних явищ за рахунок зниження дози препарату й компенсування небажаної дії одного препарату іншим; виключення з лікування нераціональних комбінацій; зниження вартості лікування; простота титрування. До можливих недоліків даного лікування слід віднести неможливість швидкої й точної ідентифікації причини побічного ефекту (табл.1). Які в арсеналі лікаря є сучасні фіксовані комбінації?
Тіазидний діуретик + бета-адреноблокатор. Ефективність їх спільного застосування обумовлені наступними факторами: призначення діуретика приводить до виведення рідини з організму із втратою натрію й активації реніну плазми, у той час як призначення бета-блокатора веде до зменшення активності реніну плазми, зниженню активності симпатичної нервової системи (СНС) і навіть до зниження діуретикіндукованої гіпокаліємії. Діуретик у свою чергу допомагає уникнути утвору набряків у пацієнтів зі зниженою скорочувальною функцією лівого шлуночка (ЛШ) у період початку терапії бета-блокаторами.
Але останнім часом виникла дискусія про вплив на кардіоваскулярний ризик β-адреноблокаторів і діуретиків - базисних класів антигіпертензивної терапії. В 1965-1992рр було проведено 17 великих рандомізованих клінічних досліджень ( 47.653 обстежених хворих з АГ), у яких було доведене поліпшення прогнозу у хворих, що одержували діуретики й β-адреноблокатори в порівнянні із плацебо. Поява «нових» класів антигіпертензивної терапії таких, як інгібітори АПФ, антагоністи кальцію й АРАII привело до порівняння ефективності кардіоваскулярної протекції між «старими» і «новими» класами. Дискусія про доцільність застосування бета-адреноблокаторів почалася після опублікування результатів досліджень LIFE (атенолол проти лозартана) і ASCOT-BPLA (атенолол+діуретик проти амлодипіна +периндопріла), у яких бета-адреноблокатори переконливо « поступилися позиціями» при порівнянні із БКК, іАПФ і АРАII. У підсумку в 2006 році Британський національний інститут клінічної майстерності (UK’s National Institute of Clinical Excellence – NICE ) видав нові рекомендації з лікування АГ, в алгоритмі яких тепер вказуються тільки три напрямки: для осіб молодше 55 років рекомендується використання інгібіторів АПФ, а старше 55 років – антагоністи кальцію й діуретики. І тільки в якості препаратів 4-й лінії включається в схему лікування β - адреноблокатори.
Чи доцільно це? Як відомо, ні результати дослідження ASCOT, ні Британські рекомендації безпосередньо не свідчать про те, що застосування бета-адреноблокаторів приводить до збільшення частоти розвитку серцево-судинних ускладнень. Необхідно відзначити, що всі критичні зауваження відносно бета-адреноблокаторів стосувалися тільки атенолола. Щодо інших β-адреноблокаторів (метопролол, бісопролол, карведілол, небіволол) скільки-небудь вагомі дані доказової медицини про менш виражені сприятливі ефекти не представлені.
Блокатори кальцієвих каналів + бета-адреноблокатори. Відносна тахікардія, викликана застосуванням БКК, компенсується брадикардією, що часто супроводжує призначення бета-адреноблокаторів. З іншого боку, клінічні дослідження останніх років продемонстрували сприятливий вплив терапії як БКК, так і бета-адреноблокаторами на ліпідний спектр крові, що сприяє зниженню ризику розвитку серцево-судинних наслідків.
Інгібітори АПФ + діуретики. У цей час це, напевно, є найбільш часто призначувана комбінація лікарських препаратів. Дійсно, і в рекомендаціях ВОЗ, і в рекомендаціях Національного комітету з контролю, профілактики й лікуванню АГ, алгоритмах по діагностиці й лікуванню АГ відзначаються висока ефективність і безпека даної комбінованої терапії. Обґрунтованість її використання можна продемонструвати в такий спосіб.
По-перше, гіпотензивні ефекти діуретиков багато в чому лімітовані реактивною гіперренінємією, виразність якої значно знижується при паралельному призначенні іАПФ.
По-друге, застосування іАПФ знижує активність ангіотензина II, у тому числі й у стимуляції вироблення альдостерону, що сприяє зворотному всмоктуванню калію, що губиться при призначенні діуретиков.
По-третє, застосування діуретиков може сприяти росту рівня сечової кислоти й глюкози в крові, що значно знижується при спільному застосуванні з іАПФ.
По-четверте, спільне застосування іАПФ і діуретиків сприяє виведенню натрію з організму.
Інгібітори АПФ + блокатори кальцієвих каналів. Досить ефективні в режимі монотерапії, у комбінації ці препарати в менших дозах виявляють найбільш виражений гіпотензивний ефект. Цей ефект досягається, з одного боку, вираженим артеріоло-дилатуючою дією БКК, з іншого боку – ефективним модулюванням ефектів РААС, що досягається призначенням іАПФ. При цьому активація СНС і периферичні набряки, викликувані прийманням БКК, у значній мірі нівелюються нейтралізуючою дією іАПФ на СНС і зниженням виразності периферичних набряків за рахунок впливу іАПФ на периферичні вени з поліпшенням відтоку крові від кінцівок. Крім того, виявлений сприятливий вплив комбінації препаратів на синтез оксиду азоту, нормалізацію роботи системи ендотеліна й ендотеліальних клітин.
Клінічна ситуація для застосування даної комбінації лікарський препаратів – результати дослідження HOT. Цільового значення ДАТ було досягнуто в 90% включених пацієнтів за допомогою фелодипіна й іАПФ. Використання комбінації трандолаприла й верапаміла в рамках дослідження INVEST дозволило досягти цільових значень АТ приблизно в 90% пацієнтів. При цьому був доведений виражений нефропротективний ефект подібної комбінації препаратів у пацієнтів зі ЦД. У дослідженні ASCOT переконливо була продемонстрована ефективність впливу комбінації амлодипіна й периндопріла не тільки на зниження АТ, але й на зменшення ризику розвитку кардіо-і цереброваскулярних подій.
У дослідженні HAMLET була показана перевага комбінованої терапії амлодипіна й лізиноприла. Можливо ефективність даної комбінації може бути обумовлена їхнім певною фармакокінетичною і фармакодинамічною подібністю. Так, лізиноприл всмоктується повільніше, чим інші інгібітори АПФ. Цей препарат не метаболізується в організмі, а виводиться із сечею в незмінній формі. При пероральнім прийманні однократної дози в 10 мг. максимальна концентрація в плазмі досягається через 6-8 годин після приймання препарату. У цей час відзначається максимальна інгібіція ангіотензин-конвертази й максимальний антигіпертензивний ефект (максимальне індивідуальне зниження АТ визначається через 4-10 годин після приймання препарату). Препарат повністю фільтрується клубочками нирок і виводиться із сечею. Через 24 години після приймання препарату, % інгібіції усе ще високий і становить близько 80-85%, Через 72 години все ще прослідковується певна інгібіція ферменту. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4-10 годин після одноразового приймання лізиноприла. Тривалість ефекту препарату перевершує 24 години (28-36 годин). Важливо відзначити, що при прийманні лізиноприла зберігається нормальний циркадний ритм артеріального тиску, а також і той факт, що препарат не змінює частоту пульсу й хвилинний обсяг серця. При тривалій терапії зменшується повний судинний опір, що супроводжується зниженням АТ. Лізиноприл значною мірою зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Лізиноприл підвищує регіонарний кровоток у нирках, а у хворих з нормальною функцією нирок не змінює гломерулярну фільтрацію. При повторнім прийманні антигіпертензивний ефект препарату більш тривалий, чим при однократнім прийманні.
Амлодипін характеризується повільним, практично 100%-м всмоктуванням, внаслідок своєї високої біодоступності. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 12 годин після приймання. Повільне всмоктування, метаболізм у печінці, виведення (час напіввиведення близько 60 годин) обумовлюють винятково тривала дія препарату. У літньому віці елімінація вповільнюється. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію амлодипіна в плазмі й не подовжує час виведення препарату.
Максимальний антигіпертензивний ефект амлодипіна починається приблизно через 8 годин після приймання, тривалість ефекту препарату перевершує 24 години (36-42 години). Препарат ефективно знижує периферичний судинний опір, не змінюючи ні хвилинний обсяг, ні циркадний ритм. Тахікардія не розвивається навіть після тривалої терапії. Доведене антиішемічна, антитромбоцитарна й антиатерогенна дія амлодипіна, крім того, амлодипін знижує легеневу гіпертензію. Препарат або зменшує, або не впливає на мікроальбумінурію. Амлодипін зменшує гіпертрофію лівого шлуночка й стінок судин у гіпертоніків.
Враховуючи вищенаведені властивості даних антигіпертензивних препаратів, логічно обґрунтовано використовувати фіксовану комбінацію лизиноприла з амлодипіном.
Метою багатоцентрового, рандомізованого, плацебо-контрольованого подвійного-сліпого дослідження HAMLET було порівняння ефективності, монотерапії лізиноприлом (10 мг у день) або амлодипіна (5 мг у день) з їхньою комбінацією в тих же дозах. У дослідженні брали участь хворі з нелікованою або погано контрольованою есенційною гіпертензією (тиск 140-179/90-99 мм рт.ст.).
Весь період дослідження складався з 14-денного вступного періоду (одержання плацебо) з наступним 8-тижневим активним терапевтичним періодом, коли хворих рандомізували на 3 групи: 1-я група -10 мг у день лізиноприла, 2-я група - 5 мг у день амлодипіна, і 3-я група - комбінація обох препаратів у тих же дозах.
Хворих, у яких артеріальний тиск нормалізувався (<140/90 мм рт.ст.) або знижувався принаймні на 20/10 мм рт.ст. вважали, що добре відповідають на терапію. Оцінюючи довгостроковий ефект лікування, слід зазначити, що після проведеної терапії як систолічний, так і діастолічний тиск у хворих усіх трьох груп значно знизився.
Систолічний тиск у групі комбінованої терапії знижувався більш виражено (статистично вірогідно), у порівнянні із групою монотерапії амлодипіном (-20,1±13,6 і -14,7±13,0 мм рт. ст.). Зниження систолічного тиску в групі комбінованої терапії також перевершувало зміни тиску, характерні для групи лізиноприла (-16,810,2), однак, відмінності були статистично недостовірні. Відмінності між групою комбінованої терапії й узагальненою групою, що одержувала будь-який вид монотерапії, також були статистично достовірні (р<0,05). Максимальний ефект препаратів на діастолічний тиск не показав статистично достовірних відмінностей між трьома групами.
Максимальне зниження систолічного тиску в групі комбінованої терапії більш виражене (і статично вірогідно) знижувалося в порівнянні із групою монотерапії амлодипіном (-23:4±10,0 і -17,9±10,7 мм рт. ст.). Однак не було виявлено статистично достовірних відмінностей між групою комбінованої терапії й лізиноприла (-23,4±10,0) і -20.2±11,4) по даному показникові. Відмінності між групою комбінованої терапії й узагальненими даними хворих, що одержували будь-який вид монотерапії, також були статистично достовірні (р<0,0060).
Серед осіб, що добре реагують на терапію, у період тривалої дії препаратів не було виявлено статистично достовірних відмінностей між групами комбінованої терапії (68,9%), амлодипіна (73,7%) і лізиноприла (69,3%). У порівнянні із цим, у період очікуваного максимального ефекту комбінована терапія була статистично вірогідно більш ефективної (90,1%). у порівнянні із групою, що одержувала амлодипін (79.3%, р=0,0333) або лізиноприл (75,8% р=0,0080), а так само з узагальненими даними хворих, що одержували будь-який вид монотерапії (р=0,0098). Статистично достовірних відмінностей між двома групами хворих, що одержували монотерапію, встановлене не було.
Частота пульсу хворих у всіх трьох групах незначно знизилась за період дослідження. У групі, що одержувала амлодипін: з 80.7 (±9.5) до 77.8 (±10.9) у групі, що одержувала лізиноприл: з 80.8 (±7,7) до 78.6 (±11,69), а в групі, що одержувала комбіновану терапію: з 80.0 (±8,7) до 78,0 (±10.69). Ці зміни не були статистично достовірними. Ефективність комбінованої терапії під час очікуваного максимального ефекту перевершувала таку в групах монотерапії.
Значення дослідження HAMLET полягає в тому, що була показана більша ефективність комбінації амлодипіна з лізиноприлом у зниженні систолічного тиску, у порівнянні з монотерапією.
Застосування ефективних препаратів тривалої дії з мінімальними побічними ефектами, а також можливість приймання як можна меншої кількості таблеток, значно поліпшує прихильність хворих АГ до лікування.
Дозо-залежний розвиток набряків гомілки є типовим побічним ефектом антагоністів кальцію дигідропіридинової групи. Відомо, що при комбінуванні цих препаратів з іАПФ цей побічний ефект розвивається рідше й у менш важкій формі. Таким чином, перевага комбінації амлодипіна з лізиноприлом полягає не тільки в кращій ефективності, але й у зниженні частоти розвитку побічних ефектів, що підтвердилося в дослідженні HAMLET.
У результати дослідження HAMLET сприяли створенню й реєстрації в Україні фіксованої комбінації препарату, що містить 5 мг амлодипіна й 10 мг лізиноприла ( „Екватор” фірма „Гедеон Ріхтер”).