Rss для Webcardio.org WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin

Електронний науково-практичний журнал про кардіологію
09.12.2024

Компанія Берлін-Хемі, підрозділ компанії Менаріні Груп. Менаріні Груп

 

 

 

 

25.11.2024 14:36
Версія для друку
  • RSS

Медикаментозне зниження рівня ліпопротеїну (а) 

Ліпопротеїн(а) все частіше визнається ймовірним причинним фактором ризику атеросклеротичного серцево-судинного захворювання (АСССЗ) та аортального стенозу.

Ліпопротеїн(а) складається з двох компонентів: аполіпопротеїну B100, який ковалентно зв’язаний із глікопротеїном аполіпопротеїном(а). Концентрація ліпопротеїну(а) у крові значною мірою визначається геном LPA, який продукує мРНК, що стимулює вироблення аполіпопротеїну(а) у печінці, що є обмежувальним етапом у синтезі ліпопротеїну(а). У близько 25% населення концентрація ліпопротеїну(а) перевищує верхню межу норми в більшості лабораторій (>75 нмоль/л).

Традиційні підходи до профілактики АСССЗ, такі як дієта, фізична активність і прийом статинів, не знижують рівень ліпопротеїну(а). Інгібітори PCSK9 здатні помірно знижувати його концентрацію. Плазмаферез рекомендовано  для зниження рівня ліпопротеїну(а), але жодна фармакологічна терапія досі не отримала схвалення.

Оскільки рівні ліпопротеїну(а) переважно визначаються генетично, більшість сучасних стратегій зниження його концентрації у крові базуються на терапії нуклеїновими кислотами, зокрема антисмисловими олігонуклеотидами або малими інтерферуючими РНК (siRNA). Ці методи спрямовані на деградацію мРНК у печінці, яка відповідає за виробництво аполіпопротеїну(а), запобігаючи таким чином формуванню частинок ліпопротеїну(а). Розробляється також препарат, який блокує зв’язування аполіпопротеїну(а) з аполіпопротеїном B100.

Визначення оптимальної стратегії дозування для siRNA-терапій є складним завданням, оскільки ці препарати мають тривалий ефект, який зазвичай триває від кількох тижнів до кількох місяців. Досягнення стабільного зниження рівнів ліпопротеїну(а) вимагає більше часу порівняно з терапіями із коротшою фармакодинамічною дією.

Дослідження ALPACAR-360 (Оцінка зниження рівня ліпопротеїну(a) при серцево-судинних захворюваннях за допомогою SLN360) є дослідженням фази 2 препарату зерласіран, N-ацетилгалактозамін–кон'югованого siRNA, який раніше був оцінений у дослідженні фази 1.

Результати цього рандомізованого сліпого плацебо-контрольованого аналізу показали, що серед пацієнтів з атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (АСССЗ) та підвищеним рівнем ліпопротеїну(а), зерласіран знижує рівень ліпопротеїну(а) більш ніж на 80%. 

180 пацієнтів віком 18-80 років із АСССЗ та підвищеним рівнем ліпопротеїну(а) (≥125 нмоль/л)   були рандомізовані на групи відповідно до дози препарату або плацебо: 

- Зерласіран 450 мг кожні 24 тижні (n = 45) 

- Зерласіран 300 мг кожні 16 тижнів (n = 44) 

- Зерласіран 300 мг кожні 24 тижні (n = 44) 

- Плацебо (n = 47) 

Дослідження тривало 60 тижнів. Середній вік пацієнтів складав 64 роки ( 26% жінки).  16%  пацієнтів включених у дослідження мали цукровий діабет.

У дослідження не включали пацієнтів з гострою серцево-судинною подією протягом попередніх 12 тижнів; швидкістю клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²; з історією захворювань печінки; помірною або тяжкою серцевою недостатністю. 

Первинна кінцева точка – середній відсоток змін рівня ліпопротеїну(а) від вихідного рівня до 36 тижня у порівнянні з плацебо становив: 

- -85.6% у групі 450 мг кожні 24 тижні 

- -82.8% у групі 300 мг кожні 16 тижнів 

- -81.3% у групі 300 мг кожні 24 тижні.

Середній відсоток змін рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) від вихідного рівня до 36 тижня у порівнянні з плацебо склали: 

   - -25.1% (450 мг кожні 24 тижні) 

   - -31.9% (300 мг кожні 16 тижнів) 

   - -29.7% (300 мг кожні 24 тижні) 

 Середній відсоток змін рівня ліпопротеїну(а) до: 

   - 48 тижнів: -83.0%, -83.1%, -78.7% 

   - 60 тижнів: -77.1%, -79.2%, -71.8%  відповідно.

Серйозних побічних ефектів, пов’язаних із препаратом, не було зафіксовано. 

Серед пацієнтів із АСССЗ та підвищеним рівнем ліпопротеїну(а) зерласіран забезпечував зниження рівня ліпопротеїну(а) на >80%. Тривале зниження спостерігалося на 48-му та 60-му тижнях після введення препарату. Відсутність серйозних побічних ефектів підтверджує доцільність подальшого вивчення зерласірану у дослідженнях фази 3. 

Мувалаплін є першим препаратом, низькомолекулярним інгібітором Lp(a), який порушує початкову нековалентну взаємодію між аполіпопротеїном (а) та аполіпопротеїном В, пригнічуючи наступне утворення дисульфідного зв’язку та запобігаючи утворенню ліпопротеїну (а). Дослідження фази 1 за участю здорових учасників з підвищеним рівнем ліпопротеїну (a) і без нього продемонструвало хорошу переносимість і зниження рівня ліпопротеїну (a) до 65% після 14 днів прийому мувалапліну.

Результати 2 фази дослідження  KRAKEN продемонстрували позитивний ефект мувалаптіну на рівень ліпопротеїну (а) у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком.

Метою цього рандомізованого сліпого плацебо-контрольованого дослідження було оцінити ефективність мувалапліну порівняно з плацебо у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком і підвищеним рівнем ліпопротеїну(а).

  233 пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком та підвищеним рівнем ліпопротеїну(а) рандомізували на прийом: 

- Мувалапліну 10 мг на добу (n = 34) 

- Мувалапліну 60 мг на добу (n = 64) 

- Мувалапліну 240 мг на добу (n = 68) 

- Плацебо (n = 67) 

Загальна тривалість спостереження склала12 тижнів. Середній вік пацієнтів- 67 років, відсоток жінок- 32% . 32% пацієнтів включених у дослідження мали цукровий діабет.

 У дослідження були включенні пацієнти віком ≥40 років із високим серцево-судинним ризиком (ішемічна хвороба серця, ішемічний інсульт, захворювання периферичних артерій, цукровий діабет 2 типу або сімейна гіперхолестеринемія) та які мали підвищений рівень ліпопротеїну(а) (≥175 нмоль/л). 

Критерії виключення включали:  неконтрольований діабет або гіпертонія; оцінена швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²; індекс маси тіла <18,5 або >40 кг/м²;  будь-які серцево-судинні події чи операції за останні 3 місяці; будь-який нестабільний медичний стан. 

Первинні результати включали зміну концентрації ліпопротеїну(а) від початкового рівня до 12 тижнів, що становила: 

- -47,7% у групі 10 мг на добу. 

- -81,6% у групі 60 мг на добу. 

- -85,7% у групі 240 мг на добу. 

 Серйозні небажані явища спостерігалися у <6% учасників у кожній групі.    

У пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком та підвищеним рівнем ліпопротеїну(а) прийом мувалапліну сприяв зниженню рівня ліпопротеїну(а) через 12 тижнів. Серйозні небажані явища, пов’язані з препаратом, траплялися рідко. Ці результати підтримують подальше вивчення мувалапліну в клінічних дослідженнях. (фаза 3 дослідження KRAKEN)

Літературні посилання знаходяться в редакції Webcardio.org

 

Передрук матеріалів сайту вітається , при наявності прямого гіперпосилання (hyperlink) без редіректа на http://www.webcardio.org.
Система Orphus Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl+Enter

Теми

Ми в соціальних мережах

 Ваша оцінка нашого сайту нам дуже важлива. Знайдіть нас і тут:

WebCardio.ORG в twitter WebCardio.ORG в FaceBook WebCardio.ORG на Youtoube WebCardio.ORG на Linkedin