М.М. Долженко, А.М. Базилевич, Давидова І.В. Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м.Київ,

Національний медичний університет ім.Данило Галицького, м. Львів

Резюме. У статті представлені результати сполученого застосування препарату урсодексохолієвої кислоти «Урсохол» у комбінації із статином «Симвакор» у пацієнтів з постінфарктним кардіосклерозом після операції АКШ. Отримані дані свідчать про істотну коригуючу дію Урсохола на нормалізацію обміну ліпідів, ліпопротеідів на тлі достовірної гепатопротекторної дії препарату.

Ключові слова: урсодезоксихолієва кислота, Урсохол, симвастатин, гіполіпідемічна терапія

У формуванні показників поширеності і захворюваності серцево-судинних захворювань в Україні в 2007 році на ряді з артеріальною гіпертензією і цереброваскулярними захворюваннями одну з основних ролей відіграють ішемічна хвороба серця (ІХС) (33,9% і 27,5%) і гострий інфаркт міокарда (ГІМ)(0,2% і 2,1%) [1 ]. В останні роки все більша кількість пацієнтів має можливість одержувати кваліфіковану спеціалізовану допомогу, зокрема, реваскуляризацію міокарда за допомогою інтервенційних втручань. Але після лікування в хірургічній клініці пацієнт переходить під спостереження кардіолога в районній поліклініці, а іноді сімейного лікаря або терапевта. І для практичного лікаря виникає питання про правильне ведення хворого після операції аорто-коронарного шунтування (АКШ) або стентування коронарних артерій. У цьому випадку проблема виникає не у визначенні медико-соціальної експертизи, а в подальшій тактиці ведення пацієнта, яка повинна враховувати всі його супутні захворювання, безпеку і взаємодію препаратів призначеної терапії, а, головне, тривати довгі роки.

Сьогодні вже доведений постулат про необхідність призначення статинів у пацієнтів з ІХС, і, особливо, у пацієнтів після гострого інфаркту міокарда (ГІМ). Метою призначення гіполіпідемічної терапії є зниження рівня загального холестерину (ЗХС) при вторинній профілактиці <4,5ммоль/л, тригліцеридів (ТГ) <1,7, ліпопротеінів низкою щільності (ЛПНЩ) при вторинній профілактиці <2,5, підвищення ліпопротеінів високої щільності (ЛПВЩ) >1,0 у чоловіків і >1,2 у жінок [2].

Останні дані міжнародних рандомізованих досліджень свідчать про доцільність призначення високих доз статинів у пацієнтів з ГІМ [3], що спричиняє певні проблеми, особливо, відносно підвищення рівня трансаміназ, а також питання, що виникають при застосуванні статинів у хворих з патологією печінки [4].

У всіх інструкціях із застосування статинів рекомендується визначати вихідний рівень трансаміназ крові, а також протипоказане призначати лікарські препарати цієї групи в гострий період захворювання печінки. Але підвищення печінкових ферментів у крові спостерігається також при застосуванні і інших гіполіпідемічних препаратів, таких як фібрати або нікотинова кислота [5]. Виникає питання: підвищення трансаміназ - це реакція печінки на зниження рівня ліпопротеідів низкою щільності (ЛПНЩ) або прояв гепатотоксичності препарату? І як слід проводити гіполіпідемічну терапію в даної категорії пацієнтів? Напевно, доцільно поступове підвищення дози статинів у хворих, схильних до даної патології під постійним контролем біохімічних даних. До речі, слід зазначити, що у відношенні симвастатина вже не потрібен рутинний моніторинг трансаминаз при призначенні в дозі не більш 40 мг/сут, внаслідок доведеної безпеки застосування цього препарату у звичайних дозах [4].

З іншої сторони відомо, що при підвищенні трансаміназ при призначенні статинів більш, ніж в 3 рази в порівнянні з верхньою границею норми, їх приймання слід тимчасово скасувати й контролювати рівень ферментів 1 раз у тиждень.

Але що слід рекомендувати хворому, якщо рівень трансаміназ підвищився тільки в 1, 5-2 рази? Деякі автори пропонують продовжувати призначення статинів під контролем функції печінки та припускають, що рівень трансаміназ нормалізується самостійно [4]. До речі, гіпербілібінурія, підвищення активності лужної фосфатази вважається вже достатньою підставою для припинення статинотерапії. Можливе проведення додаткової гепатопротекторної терапії, яка має додаткові етіопатогенетичні властивості сприяло б стабільному проведенню статинотерапії без побічних реакцій ?

З іншого боку, питання про проведення статинотерапії у хворого з ІХС і стеатогепатитом також залишається відкритим. Слід зазначити, що саме наявність або відсутність підвищення активності ферментів відрізняє стеатогепатит від стеатоза на тлі ультразвукових ознак жирового гепатоза [6].Відомо, що частота жирового гепатоза досить велика і досягає, за деяким даними, 30%, а в людей з надлишковою масою тіла — 50%. У хворих з кардіоваскулярною патологією, розповсюдженим атеросклерозом, дисліпопротеінемією в 90% випадків виявляється жирова інфільтрація печінки з елементами фіброзу, яка, на думку авторів, є передстадією стеатогепатита [7]. Гіперліпідемію (гіпертрігліцеридемію, гіперхолестеринемію або їх комбінація) часто відзначають при хронічному стеатогепатиті — в 20–81% випадків[8,9]. Хоча дане захворювання звичайно протікає доброякісно і безсимптомно, прогресування відзначають майже в половині випадків, і не менш чому в 1/6 частини хворих розвивається цироз печінки.

Слід зазначити, що в цей час є безліч робіт які підтверджують ефективність приймання статинів при стеатогепатиті [10,11,12 ], що так і доводять зворотне [13,14], але у всіх роботах підкреслюється доцільність комбінації статинів із препаратами урсодексохолієвої кислоти, тому що є докази, що застосування статинів на тлі стеатогепатита може викликати прогресування морфологічних змін печінки і в 16,6% хворих призводить до розвитку лікарських уражень печінки [13]. Враховуючи доведену необхідність у тривалій стабільній терапії статинами для зниження кардіоваскулярного ризику у хворих з ІХС, а, особливо, після ГІМ, питання про зниження гепатотоксичності гіполіпідемічної терапії залишається відкритим.

Ціль роботи — проведення адекватної гіполіпідемічної терапії в пацієнтів з постінфарктним кардіосклерозом після операції аорто-коронарного шунтування. (АКШ).

ОБ'ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

На кафедрі кардіології та функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика обстежено 30 пацієнтів з ІХС, постінфарктним кардіосклерозом, стан після АКШ. В 46% хворих відзначали гіпертонічну хворобу II стадії, із приводу чого всі вони одержували антигіпертензивну терапію. Вік пацієнтів у середньому склав 53,5±6, 4 роки. Тривалість існування клінічно вираженої ІХС склала 4,2±4,2 року.

Хворих розподілили на три групи. Перша група (10 хворих) поряд з базової антІАнгінальною, антитромбоцитарною терапією одержувала симвастатин (Симвакор „Дарниця”) у дозі 10 мг і УДХК (Урсохол «Дарниця») у дозі 10-12 мг/кг у добу. Другу групу склали 15 хворих, які додатково до базової терапії одержували симвастатин (Симвакор „Дарниця”) у дозі 20 мг і УДХК (Урсохол «Дарниця») у дозі 10-12 мг/кг у добу. Третя група – контрольна (15 хворих) – була представлена хворими порівнянними за віком, статтю, характеру клінічному плину захворювання, що одержують поряд з базовою терапією симвастатин (Симвакор „Дарниця”) у дозі 20 мг без УДХК.

У крові хворих визначали основні показники обміну ліпідів і ліпопротеінів: вміст загального холестерину (ЗХС), триглицеридів (ТГ), ліпопротеінів низкою щільності (ЛПНЩ), ліпопротеінів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), липопротеинов високої щільності (ЛПВЩ), індекс атерогенності (ІА), С-реактивний протеїн (СРП), аланінамінотрансферазу (АлАТ), аспартатамінотрансферазу (АсАТ), білірубін, лужну фосфатазу (ЛФ), гама-глютаміл-трансферазу (ГГТ).

Усі визначення проведені на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі «Cormay Plus» з використанням стандартних наборів фірми «Cormay» (Польща).

Дослідження проведені при вступі хворих у клініку і через 3 міс спостереження. Отримані результати оброблені статистично із застосуванням різницевого методу і критерію Стьюдента. Дані представлені у вигляді М±δ.

РЕЗУЛЬТАТИ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При аналізі ліпідограми слід зазначити статистично недостовірне зниження ЗХС на 12,6% у групі, яка одержувала 10 мг симвастатина і УДХК при порівнянні із цим показником до лікування. Подібна статистично недостовірна тенденція спостерігалась і відносно рівня ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ІА, а також підвищення рівня ЛПВЩ. У підсумку хворі не досягли рекомендованого цільового рівня ліпідограми.

У той же час слід зазначити статистично достовірну ефективність лікування у всіх хворих, які одержували 20 мг симвастатина протягом 3-х місяців, але в групі хворих, у терапію яких додатково входив Урсохол, спостерігалося більш виражена корекція показників ліпідограми навіть у порівнянні із хворими, які одержували тільки 20 мг симвастатина. Так, ЗХС додатково був знижений на 10%, ТГ на 16%, ЛПНЩ на 15,5%, ЛПДНЩ на 11,7%, підвищення ЛПВЩ на 10,6%, ІА знизився на 4,4% (табл). Крім того, слід зазначити, що тільки хворі, які одержували симвастатин 20 мг у комбінації з Урсохолом досяглися цільового рівня показників ліпідограми, рекомендованих Европейським суспільством кардіологів [2].

Таблиця. Вплив УДХК на біохімічні показники в пацієнтів з ІХС, постінфарктним кардіосклерозом після операції АКШ до і послу лікування

При аналізі показників функції печінки насторожує той факт, що в групі хворих, які протягом 3-х місяців одержували тільки симвастатин 20 мг спостерігалось статистично достовірне підвищення активності показників печіночної функції в порівнянні із хворими, які одержували теж 20 мг симвастатина, але додатково ще УДХК. Ці показники не виходили за рівень нормальних величин, але рівень змісту білірубіну підвищився на 40%, Алат - на 33%, Асат - на 32%, ЛФ -на 17,6%, ГГТ - на 27% за час лікування. З іншого боку, відзначається виражене зниження рівня білірубіну, активності Алат, Асат, ЛФ, ГГТ у хворих, які додатково одержували УДХК до симвастатину як 10 мг так і 20 мг.

Отримані дані свідчать про істотну корегуючу дію УДХК по нормалізацію обміну ліпідів, ліпопротеідів на тлі достовірної гепатопротекторної дії, що виявивилась в зниженні активності АЛТ, Асат, ГАТ, а також антихолестатичну дії препарату, виражену в зниженні рівня ЛФ у хворих, що одержували УДХК. Наші дані підтверджують, виявлену гіполіпідемічну ефективність УДХК інших авторів [15,16,17,19,20,21 ], однак, слід зазначити, що попередні роботи в основному демонстрували гіполіпідемічний ефект УДХК в експерименті [17,18,21], а клінічні дослідження стосувались сімейної гіперхолестеринемії [19,20] або дисліпідемії у хворих зі стеатогепатитом [15,16].

Додатковий кардіопротективний ефект може бути обумовлений тим, що УДХК є донором NO [18 ], а також має апоптичні, протизапальні і іммуномодулюючі властивості [22,23,24 ], що набувають особливого значення при розвитку ендотеліальної дисфункції у хворих з ІХС. Доведені також вазодилятуючі властивості УДХК, які виявились після 6-тижневого лікування у хворих з кардіоваскулярною патологією, внаслідок посилення виділення NO [ 25 ].

При застосуванні Урсохола не зареєстровано жодного випадку розвитку побічних або негативних ефектів, що вимагають скасування препарату.

ВИСНОВКИ

Впровадження в клінічну практику препаратів УДХК, що характеризується зовсім новим механізмом гіполіпідемічної дії, у комбінації зі статинами дозволить зменшити ризик гепатотоксичних реакцій. Можливе досягнення цільового рівня показників ліпідного обміну при використанні середніх і малих доз статинів у хворих з непереносимістю і резистентністю до статинів а також з патологією печінки.

Основним показанням до застосування Урсохола є необхідність додаткового зниження рівня ЛПНЩ на тлі проведеної терапії статинами. Іншим показанням може бути необхідність підтримувати цільовий рівень ЛПНЩ при застосуванні в комбінації з малими або середніми дозами статинів.

Література

1. Стан здоров'я населення України та забезпечення надання медичної допомоги. Під.ред. Гайдаєва Ю.А., Коваленко В.М., Корнацького В.М.-2007.- Київ.-100 с.

2. Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB et al. Circulation 2004;110:227–239.

3. Larosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al, for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

4. Armitage J. The safety of statins in clinical practice// Lancet. - online.-7 June.-2007.

5. Bays H. Ezetimibe.//Expert Opin Investig Drug.-2002.- Vol.11.-P.1587.-1604.

6. Фадєєнко Г.Д., Чернишов В.А., Кушнір І.Е., Чернова В.М.-Порівняльна характеристика стану ліпідного обміну у хворих на стеатогепатоз та стеатогепатит //Сучасна гастроентерологія -2005.-№5 (25).- С.15-18

7. Мельникова Н.В., Звенігородська Л.А., Хомерики С.Г. Клініко-біохімічні зміни і морфологічні особливості печінки у хворих з дисліпідемією// Гепатологія.-2004.-№3.-С.18-21

8. Степанов Ю.М., Філіппова А.Ю. (2006) Клінічні особливості плину неалкогольного стеатогепатита залежно від супутніх захворювань. Сучасна гастроентерол., 3(29): 4-7

9. Харченко Н.В., Анохіна С.В., Бойко С.В. (2006) Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом. Сучасна гастроентерол., 1(27): 36-39).

10. Kiyici M, Gulten M, Gurel S, Nak SG et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis.// Can J Gastroenterol. 2003 Dec;17(12):713-8.

11. Lanzarotto F, Panarotto B, Sorbara R et al. Effect of long term simvastatin administration as an adjunct to ursodeoxycholic acid: evidence for a synergistic effect on biliary bile acid composition but not on serum lipids in humans. //Gut. 1999 Apr;44(4):552-6.

12. Mazzella G, Parini P, Festi D et al.Effect of simvastatin, ursodeoxycholic acid and simvastatin plus ursodeoxycholic acid on biliary lipid secretion and cholic acid kinetics in nonfamilial hypercholesterolemia. //Hepatology. 1992 Jun;15(6):1072-8.

13. Мельникова Н.В., Звенігородська Л.А., Овсяннікова О.Н. і співав. Атерогенна дисліпідемія неалкогольних стеатогепатитів, методи лікування // Експериментальна і клінічна гастроентерологія. - 2007. - №1.-28-34.

14. Долженко М.М. Пацієнт із ІХС і хронічним стеатогепатитом: як проводити гіполіпідемічну корекцію? Український часопис. - №1(57) січень-лютий 2007 р. – С.42-43.

15. Il'chenko AA, Drozhzhina IuV Effect of ursodeoxycholic acid on the characteristics of lipid metabolism in cholelithiasis and gall-bladder cholesterosis//Eksp Klin Gastroenterol.- 2007;(5):29-34, 164

16. Lazebnik LB, Ovsiannikova ON, Zvenigorodskaia LA et al.Cholesterosis of the gall bladder and atherogenic dyslipidemia: etiology, pathogenesis, clinical symptoms, diagnosis and treatment//Ter Arkh. 2008;80(1):57-61

17. Fan JG, Zhong L, Tia LY et al. Effects of ursodeoxycholic acid and/or low-calorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia. //World J Gastroenterol. 2005 Apr 21;11(15):2346-50

18. Fanrucci S, Mencarelli A, Ignarro L. Jgetal.Annoderivativeofursodeoxycholicacidprotectsagainstfas-mediatedliverinjurybyinhibitingcaspaseactivity//Pnas-2001-vol.98-N5-P.2652-2657

19. GeethaA, Surendran R. Effect of ursodeoxycholic acid on copper induced oxidation of low density lipoprotein. //Pharmazie. 2005 Aug;60(8):609-13

20. Cabezas GeethaatR. Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial //Rev Clin Esp. 2004 Dec;204(12):632-5.

21. Shimizu H, Yoshii M, Seki A et al Hypocholesterolemic effect of ursodeoxycholylcysteic acid in hamsters fed a high cholesterol diet. J Pharmacobiodyn. 1992 Oct;15(10):573-80.

22. Rivard AL, Steer CJ, Kren BT et al. Administration of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) reduces apoptosis following myocardial infarction in rat.// Am J Chin Med. 2007;35(2):279-95

23. Rajesh KG, Suzuki R, Maeda H et al Hydrophilic bile salt ursodeoxycholic acid protects myocardium against reperfusion injury in a PI3K/Akt dependent pathway // J Mol Cell Cardiol. 2005 Nov;39(5):766-76.

24. Lee WY, Han SH, Cho TS et al. Effect of ursodeoxycholic acid on ischemia/reperfusion injury in isolated rat heart. //Arch Pharm Res. 1999 Oct;22(5):479-84.

25. Sinisalo J, Vanhanen H, Pajunen P, et al.Ursodeoxycholic acid and endothelial-dependent, nitric oxide-independent vasodilatation of forearm resistance arteries in patients with coronary heart disease //Br J Clin Pharmacol. 1999 Jun;47(6):661-5 .