Статья № 97.  β-адреноблокаторы

О первом успешном применении b-блокаторов у  больных с ХСН сообщили ученые Гетеборгского университета  (16)  К настоящему времени благоприятные клинические эффекты   b-блокаторов показаны в более чем 20 крупных плацебо-контролируемых клинических исследованиях  .

Длительный прием β-блокаторов улучшает выживаемость, уменьшает потребность в повторных госпитализациях,улучшает качество жизни значительного контингента больных.

Бета-блокаторы должны назначаться всем пациентам с клиническими проявлениями  ХСН (II-IVФК), а также пациентам с IФК после перенесенного инфаркта миокарда.

В-блокаторами, которые могут применяться у пациентов с ХСН на основании доказательной медицины, являются бисопролол, карведилол, метопролол-сукцинат (форма с замедленным высвобождением препарата) и небиволол.

Обоснование применения блокаторов β-адренорецепторов при ХСН: данные доказательной медицины. (17

      Кроме увеличения продолжительности жизни пациентов с ХСН и снижения риска их повторных госпитализаций, указанные блокаторы  β-адренорецепторов способны улучшать при длительном применении клиническое состояние больных (снижать ФК заболевания), уменьшать дилатацию и повышать ФВ ЛЖ.

Данные метаанализа показали, что по расчетному показателю «количество летальных случаев, предотвращенных среди 1000 больных, получавших лечение в течение года», карведилол существенно опережает бисопролол и метопролол CR/XL, а по способности улучшать ФВ ЛЖ — метопролол CR/XL. Такое преимущество карведилола связывают с неселективным характером  β-адреноблокады и наличием у него  дополнительных фармакологических свойств.Альфа1-блокирующая активность вызывает расширение периферических кровеносных сосудов, и поэтому карведилол считают также вазодилатирующим бета-блокатором. Это свойство дает уникальные преимущества в плане достижения гемодинамического равновесия при артериальной гипертензии, ХСН и ишемической болезни сердца. Кроме того, карведилол обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, которые еще больше отличают его от других бета-блокаторов (18).

При выборе препарата для лечения ХСН, следует обращать внимание не только на фукциональный класс ХСН, но и наличие сопутствующей патологии, профиль безопасности того или иного препарата.

Среди кардиоселективных β1-блокаторов, одобренных к применению при  ХСН, бисопролол имеет определенные клинико- фармакологические преимущества:  два пути элиминации - почечную экскрецию и печеночный метаболизм, что обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных , а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия (с барбитуратами, циметидином, рифампицином); доказанную в клинических исследованиях безопасность в отношении органов дыхания (19)  и обмена веществ (20)  

Несмотря на то, что существуют результаты исследований, продемонстрировавших возможность применения бета-блокаторов первыми при ХСН (перед назначением ИАПФ), в последних рекомендациях ЕОК по лечению больных с ХСН указывается, что β-адреноблокаторы должны добавляться вторым или третьим (после диуретиков) препаратом к ИАПФ.

            В таблице 7 представлена титрационная схема β-адреноблокаторов при ХСН.          

Схема титрования β-адреноблокаторов при ХСН

В таблице 8 приведены данные дифференцированного применения наиболее часто-назначаемых b-адреноблокаторов (бисопролол и карведилол), с учетом их различных фармакологических свойств.

Дифференцированное применение b-блокаторов в зависимости от фармакологических свойств

Антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ

Показаниями к применению антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ (сартанов) у больных ХСН являются:

1. Непереносимость или противопоказания к ИАПФ
2. Пациенты с ФВ < 40 %, у которых не достигается стабилизация состояния при использовании ИАПФ и b-блокаторов (применение антагонистов альдостерона – противопоказано).

            В таблице 9 приведены дозы антагонистов рецепторов ангиотензина II, рекомендованные к применению при ХСН.

Дозы антагонистов рецепторов агниотезина II при лечении больных с ХСН

Антагонисты альдостерона

Антагонисты альдостерона (АА) рекомендуется назначать с целью снижения частоты госпитализации и смертности дополнительно к терапии ИАПФ или АРА II.

Кому следует назначать АА?

Пациентам с ФВ ЛЖ ≤ 30 %.

Больным с выраженной ХСН (III-IVФК)

Дополнительно к стандартной терапии (оптимальная доза ИАПФ или АРА II, но не ИАПФ+ АРА II).

В таблице 10 приведены дозы АА, рекомендованные к применению при ХСН.

Дозы антагонистов альдостерона при лечении больных с ХСН

Диуретики

Показанием к началу терапии диуретиками являются очевидные признаки застоя, как правило, начиная со II ФК.

Положительное действие диуретиков при СН основано на способности препаратов этой группы угнетать реабсорбцию натрия и/или воды в канальцах почек и усиливать диурез. Благодаря снижению объема циркулирующей крови под влиянием мочегонных препаратов уменьшается пред- и постнагрузка и происходит гемодинамическая разгрузка сердца.Несмотря на очевидную целесообразность применения диуретиков, наблюдаемый выраженный клинический эффект и широкое использование, эта группа препаратов также имеет правила назначения:

1. Назначать диуретики следует только при наличии клинических признаков задержки жидкости.

2. Диуретики не следует применять в качестве монотерапии даже в случае умеренно выраженной СН из-за усиления нейрогуморальной активации под влиянием данной терапии, так как они обладают рядом побочных эффектов, оказывающих неблагоприятное влияние на течение СН.

            Лечение диуретиками больных с застойной СН включает 2 фазы:

            1-я – фаза активной диуретической терапии или форсированного диуреза (устранение клинических признаков легочного застоя и задержки жидкости в организме, ортопноэ, периферических отеков, гепатомегалии, гидроторакса, асцита), при этом количество выделяемой мочи на 600-800 мл должно превышать количество потребляемой жидкости.

            2-я – фаза поддерживающей диуретической терапии (сохранение достигнутого эуволемического состояния). Терапия проводится путем ежедневного приема минимальной поддерживающей дозы диуретика. Применение ударных доз 1-2 раза в неделю нецелесообразно, так как увеличивает риск развития побочных эффектов.

            Контроль эффективности терапии мочегонными средствами следует осуществлять не только на основании измерения диуреза и сопоставления его с количеством принятой жидкости, а и путем взвешивания больного. Доза мочегонного считается оптимальной, если ежедневная потеря массы тела составляет от 0,5 до 1 кг в 1-ю фазу заболевания, а во 2-ю фазу масса тела стабилизируется.

            При недостаточном диуретическом эффекте целесообразно увеличить дозу, пересмотреть режим приема препаратов или путь введения (внутривенное введение), или использовать комбинацию мочегонных средств с различным механизмом действия. При развитии резистентности к диуретикам следует использовать препараты, улучшающие почечный кровоток, например негликозидные инотропные средства.

            Диуретики начинают назначать с низких доз, постепенно увеличивая, пока не будет получен достаточный диуретический эффект. Предпочтение отдают петлевым диуретикам.       

           В терапии застойной сердечной недостаточности особое место отводится    торасемиду.  В исследовании TORIC (29) было показано не только выраженное клиническое улучшение на фоне приема торасемида, но и его способность улучшать прогноз пациентов с хронической СН.

       Выраженные положительные клинические результаты лечения торасемидом и его преимущество перед фуросемидом объясняется дополнительной антиальдостероновой активностью препарата. Как было показано в нескольких крупных международных исследованиях (RALES, EPHESUS), наличие у препаратов антиальдостеронового эффекта значительно улучшает прогноз больных ХСН. При этом наличие данных свойств у петлевого диуретика позволяет значительно уменьшить риск гипокалиемии.

     Тиазидные диуретики целесообразно применять пациентам с СН и АГ. При комбинированной терапии наиболее часто используют комбинацию фуросемида (торасемида) и гидрохлоротиазида или фуросемида (торасемида) и антагониста альдостерона спиронолактона (верошпирон). В качестве тройной терапии может использоваться фуросемид + гипотиазид + верошпирон.

            В таблице 11 приведены названия диуретиков и дозы, рекомендованные к назначению при ХСН.

Дозы диуретических лекарственных средств, применяемых при лечении больных с ХСН

     Так как  тиазидные диуретики целесообразно применять пациентам с СН и АГ,  а также необходимо назначение иАПФ такой категории пациентов, врачу приходиться выбирать комбинированный препарат.

   Удобен  с этой точки зрения препарат Энзикс (Энзикс, Энзикс Дуо форте)- единственная нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида. Это позволяет тонко индивидуализировать лечение, при необходимости варьировать дозы препаратов, в случае возникновениия побочных эффектов отменить одно из действующиж веществ,  а не отменять препарат в целом.

            В таблице 12 приведены практические рекомендации по применению диуретиков у больных с ХСН.

Рекомендации при терапии больных ХСН диуретиками

            Комбинированное применение гидралазина и изосорбида динитрита

            Сцелью снижения частоты госпитализаций можно применять комбинацию гидралазина и изосорбида динитрита(Г-ИСДН)

Кому следует назначать Г-ИСДН?

• При непереносимости ИАПФ/АРА II, как альтернативу им.
• Дополнительно к ИАПФ при непереносимости АА и бета-блокаторов или при симптомах ХСН, резистентных к комплексной терапии ИАПФ, бета-блокаторами и АА.

В таблице 13 приведены дозы компонентов комбинации Г-ИСДН.

Дозы компонентов комбинации Г-ИСДН, применяемые при ХСН

Сердечные гликозиды

        Сердечные гликозиды (дигоксин) даже у больных I ФК болезни являются обязательными при наличии у пациента фибрилляции предсердий тахисистолической формы. Синусовый ритм при сочетании с низкой фракцией выброса и у больных с упорной ХСН III–IV ФК являются показанием к началу терапии данным препаратом

В рекомендациях указано, что на сегодняшний день только дигоксин разрешен к применению для лечения больных с ХСН из всей группы сердечных гликозидов.

У больных с ХСН при синусовом ритме и ФВ ≤ 40 % применение дигоксина может улучшить качество жизни, уменьшить частоту госпитализаций по причине декомпенсации ХСН, но не влияет на выживаемость.

Показания к назначению дигоксина:

1. Симптомные больные (NYHAII-IV) с ФВ < 40 % с синусовым ритмом в дополнение к терапии: ИАПФ, b-блокатор и АРА или АА.
2. Фибрилляция предсердий: ЧСС в покое > 80/мин, ЧСС при нагрузке > 110-120/мин.

В таблице 14 приведены дозы дигоксина, рекомендуемые к назначению у больных с ХСН.

Дозы дигоксина,применяемые при ХСН

Антикоагулянты (антагонисты витамина К)

        При фибрилляции предсердий назначение антикоагулянтов является обязательной процедурой независимо от ФК болезни. Антиагреганты не могут адекватно заменить антикоагулянты впредотвращении риска тромбоэмболических осложнений.

Применение варфарина приводит к снижению тромбоэмболических осложнений,
  включая инсульт, более эффективно по сравнению с другими антитромбоцитарными препаратами.

Показания к назначению антикоагулянтов:

1. ХСН в сочетании с пароксизмальной, персистирующей или постоянной формой фибрилляции предсердий.
2. ХСН с синусовым ритмом при верифицированном внутрисердечном тромбе или данных о системной эмболии

Статины

Статины снижают кардиоваскулярную госпитализацию у пожилых больных с симптомной ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ на фоне ИБС.

      Ценность назначения статинов у больных ХСН не ишемической этиологии до настоящего времени не установлена.

      При неэффективности медикаментозной терапии с использованием всех групп препаратов и прогрессировании признаков СН или высоком риске внезапной смерти необходимо рассмотреть вопрос об использовании инвазивных и хирургических методов лечения СН: кардиальной ресинхронизирующей терапии, имплантации дефибриллятора-кардиовертера или пейсмекера, хирургического вмешательства на клапанах сердца или кардиопластики (операция Батиста), а, может быть, и трансплантации.

Критериями качества лечения являются:

1. Устранение или уменьшение выраженности субъективных симптомов СН – одышки, сердцебиения, утомляемости.

2. Повышение фракции выброса.

3. Устранение признаков задержки жидкости в организме.

4. Улучшение качества жизни.

5. Увеличение промежутков между госпитализациями.

Больные с выраженной СН (II-III функциональный класс) подлежат диспансерному наблюдению с осмотрами не реже, чем раз в 2 мес или чаще (при наличии необходимости).

Прогноз больных с тяжелым течением СН неблагоприятный. В течение 2- летнего периода наблюдения летальность составляет около трети пациентов (37% – мужчины, 33% – женщины). При IV функциональном классе ежегодная летальность – 50%.

      Лечение больных с ХСН требует больших средств, 1–2% общих затрат на здравоохранение; ⅔ этих средств приходится на стационарное лечение больных с ХСН, чтосвидетельствует об актуальности ХСН как медико-социальной проблемы и обосновывает необходимость качественного лечения большего числа  пациентов за счет реально доступного экономического подхода к терапии.

     Частью решения этой проблемы является применение генерических препаратов с высокой биологической и клинической эквивалентностью по отношению к брендовым.

    Среди европейских генерических образцов, представленных в Украине, заслуживают внимания препараты компании STADA(аббревиатура STADAобозначает «стандарт препаратов немецких аптек»)   Витоприл (лизиноприл), Кардиостад (карведилол), Бисостад (бисопролол). Препараты имеют приемлемые фармакоэкономические характеристики и доказанную биоэквивалентность оригинальным препаратам.