Клінічна фармакологія фібринолітиків
Фібринолітики здатні розчиняти фібриновий тромб. Ефективна тромболітична терапія в тому випадку, якщо вона розпочата не пізніше 6 годин від початку виникнення ангінального болю.

Класифікація фібринолітиків:
Препарати І генерації: стрептокіназа, урокіназа, плазмін (фібринолізин), стафілокіназа;
Препарати ІІ генерації: тканинний активатор плазміногену (ТАП) – актилізе (одноланцюговий рекомбінантний ТАП – альтеплаза, двохланцюговий рекомбінантний ТАП – дутеплаза, негліколізована форма рекомбінантного ТАП – ретеплаза, змінений шляхом генної інжененерії ТАП людини - тенектеплаза, ланотеплаза;
ІІІ покоління – десмокіназа.

Механізм дії. Фібринолізин (плазмін) виділений із плазми людини і активований in vitro трипсином плазміноген. Препарат малоефективний, викликає алергічні реакції, підвищення температури тіла.
Стрептокіназа – фермент, який виділяється β-гемолітичним стрептококом групи С, є непрямим активатором плазміногену. Стрептокіназа утворює комплекс із плазміногеном, який активує перетворення ендогенного плазміногену в плазмін. Останній розщеплює фібрин тромбу і фібриноген, який циркулює в крові. Стрептокіназа володіє вираженими антигенними властивостями, тому повторні курси лікування небезпечні через високий ризик анафілактичних реакцій.
Стрептодеказа – імобілізована на водорозчинному декстрині стрептокінази, у зв’язку з чим стрептодеказа проявляє тривалий фібринолітичний вплив.
Урокіназа (аббокіназа) – це серинова протеаза, яка безпосередньо перетворює плазміноген в плазмін. Отримують з клітин нирок людини. Високомолекулярна сполука, не має антигенних властивостей, низька ймовірність реоклюзії судини. Менше викликає кровотечі.
Альтеплаза (одноланцюговий рекомбінантний ТАП) – фермент, синтезований ендотеліальними клітинами судин і здатний перетворювати плазміноген в плазмін в присутності фібрину. Антигенні властивості відсутні.
Дутеплаза - двохланцюговий рекомбінантний ТАП.
Ретеплаза - негліколізована форма рекомбінантного ТАП. Високоефективний тромболітик, не має антигенних властивостей.
Тенектеплаза - змінений шляхом генної інженерії ТАП людини. Антигенні властивості відсутні.
Ланотеплаза є зміненим шляхом генної інженерії ТАП людини. Не володіє антигенними властивостями. Дає більший відсоток крововоливів у головний мозок.
Десмокіназа – активатор плазміногену зі слини кажанів-вампірів, білкова речовина, високоактивний тромболітик. Має виражені антигенні властивості, підвищений ризик крововиливів у мозок.

Фармакокінетика.Стрептокіназа має білкову структуру, тому володіє антигенними властивостями. Титр антитіл проти стрептокінази значно зростає після її введення і повертається до вихідних величин лише через 6 місяців. Т1/2 препарату складає 30 хв. Виведення стрептокінази відбувається нирками. Т1/2 альтеплази – 6 хв, ретеплази – 16 хв.

Показання:гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST, гостра тромбоемболія легеневої аретрії, гострий тромбоз вен чи артерій.
Перед введенням фібринолітика в кров слід провести такі обстеження: вміст фібриногену, МНВ, АЧТЧ, кількість тромбоцитів, гематокрит.

Дозування:стрептокіназа (стрептаза, целіаза, кабікіназа) випускається у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах, що містить 1500000 МО. Розчиняють в 200 мл ізотонічного розчину NаСl і вводять внутрішньовенно краплинно протягом 30-60 хв. Стрептодеказа – ліофілізований порошок у флаконах по 1000000-1500000 ФО розчиняють в 10 мл ізотонічного розчину NаСl і вводять внутрішньовенно струменево 300000 ФО. Через 1 год внутрішньовенно вводять 2700000 ФО, розведеного в 20 мл ізотонічного розчину протягом 10 хв. Урокіназа (аббокіназа) – 2000000 ОД вводять внутрішньовенно протягом 10-15 хвилин. Альтеплаза – ліофілізований порошок для ін’єкцій у флаконах по 20 та 50 мг у комплекті з розчинником; 100 мг розчиняють в 100 мл апірогенної води. Протягом 1-2 хв вводять 15 мг болюсно, а потім у вигляді інфузії (50 мг протягом 30 хв, наступні 35 мг за 60 хв).
Для попередження ретромбозу після припинення фібринолітичної терапії вводять гепарин.

Побічні дії: алергічні реакції, озноб, гарячка, головний біль, біль за грудниною, в животі. При передозуванні можлива кровотеча. У таких випадках внутрішньовенно крапельно вводять до 100 мл 5 % розчину кислоти амінокапронової.

Протипоказання: кровотечі, артеріальна гіпертензія (АТ>200/120 мм рт ст), геморагічний діатез, геморагічний інсульт в анамнезі, перенесений протягом 6 місяців ішемічний інсульт, розшаровуюча аневризма аорти, травма або пухлини ЦНС, перенесена протягом 3 місяців травма або хірургічне втручання, перенесена протягом місяця шлунково-кишкова кровотеча.
Клінічна фармакологія антикоагулянтів. Антикоагулянти є прямої і непрямої дії. До антикоагулянтів прямої дії відносять гепарин (середня молекулярна маса від 1000 до 16 000 Д) і напівсинтетичні низькомолекулярні (з малою масою 4 000-6000 Д), гепарини і антитромбін ІІІ.
Механізм дії гепарину – сприяє інактивації тромбіну за рахунок активації антитромбіну ІІІ, який пригнічує VІІа, Χа, ΧІа, ΧІІа фактори зсідання крові, а також плазміну й калікреїну. Гальмує активність гіалуранідази, зменшуючи внаслідок цього проникливість судин. Гіполіпідемічний ефект гепарину проявляється підвищенням активності ліпопротеїнової ліпази. Пригнічує взаємодію Т- і В-лімфоцитів (імунодепресивний ефект). Пригнічує агрегацію тромбоцитів. Дещо підвищує фібринолітичну активність крові. Гальмує проліферацію ГМК судинної стінки. Володіє протизапальним та діуретичним ефектами. Покращує колатеральний кровообіг.

Низькомолекулярні гепарини (дальтепарин натрій, еноксапарин натрій, надропарин кальцій) в порівнянні зі стандартними гепаринами більше пригнічує Ха фактор зсідання крові і менше – тромбін, слабше впливає на проникливість судин. Антиагрегантний ефект препаратів незначний, за виключенням еноксапарину натрію, у якого антиагрегантна активність виражена більш, ніж антикоагулянтна.
Антитромбін ІІІ пригнічує активність тромбіну й інших факторів згортання крові – ІХа, Ха, ХІа, ХІІа.

Фармакокінетика.Гепарин практично не всмоктується в ШКТ, добре всмоктується при внутрішньом’язовому і підшкірному введенні. Не проникає через плацентарний бар’єр. Зв’язується з ЛП, менше – з білками крові. Метаболізм гепарину відбувається в печінці, нирках і сполучній тканині. В незміненому вигляді елімінується нирками при внутрішньовенному введенні.

Показання: тромбози і емболії магістральних вен і артерій судин головного мозку і очей, гострий інфаркт міокарда для попередження чи обмеження тромбоутворення, ДВЗ-синдром, у післяопераційний період, профілактика і лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболічних захворювань у вагітних.
Дозування. Гепарин натрій (гепарин) – розчин для ін’єкцій в ампулах по 0,25 мл і 5 мл (5 000 МО в 1 мл). При тромбозах периферичних судин гепарин вводять внутрішньовенно по 20 000-30 000 МО, потім 60 000-80 000 МО/добу. При ІМ спочатку вводять внутрішньовенно 15 000-20 000 МО, наступні 5-6 ін’єкцій підшкірно по 5 000-10 000 МО через кожні 4 год. Для попередження тромбозу гепарин вводять параумбілікально (під шкіру живота навколо пупка) по 5 000 МО 2р/добу. Гепарин натрій входить у склад гепаринової мазі, мазі і гелю «Тромбофот».
Дельтапарин натрій (фрагмін) розчин для ін’єкцій в ампулах по 1 мл (10 000 мо в 1 мл) і в шприцах-тюбиках по 0,2 мл (2500 мо і 5000 мо в 1 шприці). Вводять внутрішньовенно (струминно або краплинно) або підшкірно.
Надропарин кальцій (фраксипарин) – розчин для ін’єкцій в градуйованих шприцах по 0,3 мл (2850 мо), 0,6 мл (5700 мо) і 1 мл (9500 мо). Вводять підшкірно по 5 000-15 000 мо 1 раз на добу.
Енонсипарин натрій (клексан) – розчин для ін’єкцій в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 і 1 мл (100 мг в 1 мл) вводять підшкірно.
Парнапарин натрій (флуксум) – розчин для ін’єкцій в шприцах по 0,3 мл (3200 мо); 0,4 мл (4250 мо), 0,6 мл (6400 мо); 1,2 мл (12800 мо). Вводять в дозі 3200-6400 мо 1 раз на добу .
Ревіпарин натрій (кліварин) – розчин для ін’єкцій в шприцах по 0,25 мл (1750 анти-Ха мо в шприці). Вводять підшкірно по 1750 мо/добу.
Антитромбін ІІІ (кібернін) – ліофілізована суха речовина для ін’єкцій в флаконах (500 МО і 1000 МО) в комплексі з розчинником (1 мл готового розчину містить 50 МО діючої речовини). Вводиться парентерально, дозу визначають індивідуально в залежності від недостатності антитромбіну ІІІ.
Побічна дія
Кровотеча ниркова, носова, гематоми при внутрішньом'язових ін'єкціях і введенні під шкіру, алергічні реакції. При кровотечі у вену вводять 3-5 мл 1 % розчину протаміну сульфату.
Шлункові, кишкові, носові та інші крововиливи у випадках передозування. Рідко — алергічні реакції, головний біль, диспепсичні явища.

Протипоказання: пухлини ШКТ, сечостатевої системи, кровотечі з варикозно поширених вен прямої кишки, важка артеріальна гіпертензія, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, коагулопатії, тробоцитопатії, важка ниркова і печінкова недостатність, травми ЦНС, підгострий бактеріальний ендокардит, внутрішньочерепні кровотечі, геморагічна ретинопатія, церебральний атеросклероз у людей похилого віку.
Контроль безпечності при гепаринотерапії оцінюють за часом зсідання крові (у перший тиждень лікування не рідше 1 раз в 2 дні, згортання 1 раз в 3 дні). Враховуючи, що гематурія є одним з ранніх ознак передозування антикоагулянтами, необхідно періодично контролювати загальний аналіз сечі.

Взаємодія. Гепарин несумісний з деякими антибіотиками (аміноглікозиди, цефолоспорини), антигістамінними, інсуліном, вітаміном С, папаверином, гідрокортизоном.
Тетрациклін, антибіотики поліпептидної структури, пероральні контрацептиви зменшують ефективність гепарину. Ризик кровотеч підвищується при поєднанні гепарину з глюкокортикостероїдами, антиагрегантами, карбеніциліном, НПЗС.
Антидотом до гепарину є протамін-сульфат. Для нейтралізації введеного гепарину в дозі 10 000 Д необхідно ввести 4-5 мл 1% розчину протаміну сульфат внутрішньовенно (50 мг) протягом 10 хв.

Антикоагулянти непрямої дії –це похідні індандіолу (феніндіон) і кумарину (варфарин, неодикумарин, аценокумарол).
Механізм дії пов’язаний з гальмуванням синтезу в печінці факторів зсідання крові: ІІ, VІІ, ІХ, Х. Утворення цих факторів залежить від вітаміну К, який перетворюється в активну форму в мікросомах печінки під впливом епоксидредуктази. Антикоагулянти непрямої дії блокують даний фермент і внаслідок цього попереджують синтез факторів зсідання крові. Антикоагулянти непрямої дії також активують синтез антитромбіну ІІІ. Окрім антикоагулянтного ефекту, непрямі антикоагулянти усувають спазм гладкої мускулатури кишечника, бронхів, жовчних шляхів, розслабляють гладкі м’язи судин, знижують вміст уратів в крові, концентрацію вільних жирних кислот, холестерину.

Фармакокінетика. Антикоагулянти непрямої дії добре абсорбуються в ШКТ, зв’язуються з білками крові на 90 %. Метаболізм їх відбувається в печінці. Екскретуються в основному з жовчю.

Показання: профілактика і лікування тромбофлебітів, венозних і артеріальних тромбозів і емболій, інфаркт міокарда, попередження тромбоутворення у післяопераційному періоді.
При лікуванні антикоагулянтами непрямої дії досягають збільшення протромбінового індексу в 1,5-2,5 разу відносно норми, а протромбінового індексу до 30-50 %, МНС до 2-3. Антикоагулянти призначають усередину після їжі протягом 3-6 тижнів до кількох місяців. Поступово знижують дозу протягом 10-14 днів. Після закінчення лікування доцільно приймати антиагреганти не менше 7-10 днів.

Дозування. Аценокумарол (синкумар, тромбостоп) – таблетки по 2 і 4 мг. Застосовують усередину в І день в дозі 8-16 мг, а потім – в підтримуючих дозах, які встановлюються у відповідності до протромбінового індексу (1-6 мг на добу).
Фенілін (феніндіон) – порошок, таблетки по 0,03 г. Призначають усередину в наступних дозах: в І день 0,12-0,18 г (в 3-4 прийоми), в ІІ день - 0,09-0,15 г, потім - 0,03-0,06 г (в залежності від протромбінового індексу).
Фепромарон – таблетки по 0,01 г. Призначають усередину, спочатку з розрахунку 0,5 мг/кг/добу, або зазвичай 0,03-0,05г/добу, потім по 0,01-0,005 г щодня або через день (в залежності від протромбінового індексу).
Етилбіскумацетам (неодикумарин, пелентан) – таблетки по 50; 100 і 300 мг. Призначають усередину, в І день - по 300мг 2 рази або по 200мг 3 рази (600мг/добу), на ІІ день – по 150 мг 3 рази, потім - по 100-200мг/д.
Протипоказання.Антикоагулянти непрямої дії протипоказані в тих випадках, що й гепарини. Окрім того, їх не призначають при вагітності, лактації, порушенні відтоку жовчі при рівні протромбінового індексу 35% і менше. Антидотом до антикоагулянтів непрямої дії є вітамін К1, вводять внутрішньовенно в дозі 20 мг.

Взаємодія. Антикоагулянти непрямої дії підсилюють ефект препаратів сульфанілсечовини, ульцерогенний ефект глюкокортикостероїдів. Дію антикоагулянтів непрямої дії підсилюють аміодарон, ципрофлоксацин, флуканазол, еритроміцил, метронідазол, циметидин, ацетилсаліцилова кислота, фенілбутазон. Ефект непрямих антикоагулянтів знижують барбітурати, карбамазепін, рифампіцин, вітамін К.

Клінічна фармакологія : Підручник для студентів і лікарів / [Абдуєва Ф. М.,
Бичкова О. Ю., Бондаренко І. О. та ін.]; за загальною редакцією М. І. Яблучанського
та В. М. Савченка. – Х. : ХНУ імені В. Н. Каразіна, 2011.

Як вести пацієнта з кардіальною патологією, що приймає НАК (непрямі антикоагулянти) і потребує планового оперативного втручання?

Можливі три варіанти: не відміняти НАК, відмінити НАК за кілька днів до операції, застосувати бриджинг-терапію.

Якщо терапія варфарином не була достатньо ефективною й міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) на момент початку операції перебуває в безпечних межах – ​1,6-1,9 (протромбіновий індекс, ПТІ – ​62,5-52%), прийом НАК можна не припиняти, але за умови невикористання регіональних методів знеболювання.

Другий варіант – ​тимчасова відміна НАК за 2-3 доби до запланованої операції й відновлення прийому в першу добу після­операційного періоду. Найбільш безпечним для пацієнта є третій варіант – ​застосування бриджинг-терапії (від англ. bridge – ​міст), яка полягає в тимчасовому призначенні парентеральних антикоагулянтів (НМГ або НФГ) у проміжок часу, коли НАК відмінено перед операцією та коли його ефект іще не відновився після початку прийому в післяопераційному періоді.

Принцип бриджинг-терапії ґрунтується на інформації про швидкість і тривалість ефекту різних антикоагулянтів.

За 72 год до операції слід припинити прийом НАК. У середньому через 36 год МНВ знижується до 1,9. Із цього моменту починається введення гепарину в профілактичних дозах. Після операції прийом НАК відновлюється в той самий вечір. Стабільний антикоагуляційний ефект НАК настає в середньому через 48 год після відновлення прийому.

Якщо для термінової нейтралізації дії НАК при ургентній операції пацієнту вводили вітамін К у відносно великих дозах (5-10 мг внутрішньовенно), в післяопераційному періоді протягом перших двох днів дозу НАК збільшують удвічі, з наступним зменшенням дози до доопераційного рівня.

За добу до операції необхідно проконт­ролювати МНВ. Якщо МНВ <1,4 (ПТІ >70%), то це свідчить, що концентрація прокоагуляційних факторів перебуває в безпечних межах для виконання втручання. Якщо МНВ >1,5, то ймовірність підвищеної кровоточивості велика, й у такому разі слід призначити вітамін К1 у дозі 1 мг перорально. Концентрація К-залежних факторів згортання відновлюється в середньому через 24 год.

НФГ має перевагу над НМГ лише у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі. Якщо антикоагулянтна профілактика проводиться НФГ, його відміняють за 4-6 год до операції.

При застосуванні НМГ II покоління (беміпарин) його введення припиняють за добу до операції, а останню дозу зменшують на 50%. Якщо НМГ уводиться двічі на добу, то вечірнє введення перед операцією слід пропустити.

Відновлювати терапію НМГ для профілактики венозного тромбозу слід через 12-24 год після операції, маючи на увазі, що бажаний антикоагуляційний ефект розвинеться через 24-72 год (нагадаю, що пацієнт знову приймає НАК із вечора після операції).

Призначення НФГ або НМГ у терапевтичних дозах для профілактики артеріальних тромбозів за умови досягнення адекватного хірургічного гемостазу здійснюють через 48-72 год. Якщо адекватного гемостазу не досягнуто, то гепаринотерапію починають пізніше 72 год у профілактичних дозах або зовсім відмовляються від неї. Отже, тривалість одночасного пер­орального прийому НАК і парентерального введення прямого антикоагулянту в середньому становить 4-5 діб.

Початкові етапи підвищення МНВ відбуваються за рахунок зниження концентрації фактора VII, але для ефективного запобігання тромбозу необхідно також знизити концентрацію ІІ та Х факторів на 50%, що настає через 4-5 діб. Тому бриджинг-терапію гепаринами в післяопераційному періоді припиняють, коли протягом двох діб МНВ утримується на рівні 2-3.

Дещо складнішим є керування гемостазом в умовах ургентності, коли потрібна невідкладна операція. Для термінової нейт­ралізації дії НАК застосовують вітамін К1. Уведення в організм вітаміну К забезпечує накопичення в печінці відновленої форми вітаміну й синтез повноцінних К-залежних прокоагулянтів до безпечних рівнів, але для цього потрібен час – ​доба чи більше.

У разі введення вітаміну К у дозі 5-10 мг внутрішньовенно МНВ нормалізується через 6-24 год, а відновлення концентрації факторів ІХ і Х відбувається більш ніж за добу. За необхідності швидкого включення в гемостаз К-залежних прокоагуляційних факторів потрібне їх екзогенне введення у складі концентрату протромбінового комплексу (КПК) або свіжозамороженої плазми (СЗП).

СЗП уводиться в дозі 10-40 мл на кг маси тіла й забезпечує прокоагуляційний ефект протягом 2-6 год. Головним недоліком при використанні СЗП як донатора факторів згортання є необхідність уведення великого об’єму – ​в середньому 3-4 л, що неприйнятно для пацієнтів із кардіальною патологією. Тому кращою альтернативою є введення КПК (20-50 Од/кг) або рекомбінантного активованого фактора VII (10-50 мкг/кг). Їхній ефект настає через 15-40 хв, а недоліком є коротка тривалість дії – ​близько 6 год, що зумовлює необхідність повторного введення.

У разі потреби швидко нейтралізувати ефекти НАК тактика залежить від терміновості операції. Якщо до операції помірної травматичності є 6-12 год, необхідно відмінити НАК, увести вітамін К у дозі 5-10 мг внутрішньовенно, проконтролювати МНВ перед операцією. Якщо до операції високої травматичності є 6-12 год, необхідно відмінити НАК, увести вітамін К1 у дозі 5-10 мг внутрішньо­венно, проконтролювати МНВ через 6 год і за потреби (при збереженні високих значень МНВ) повторно ввести вітамін К.

Якщо до операції менше 6 год, необхідно відмінити НАК, увести вітамін К1 у дозі 5-10 мг внутрішньовенно та додатково КПК або СЗП, а перед операцією ще раз проконтролювати МНВ. У разі виникнення кровотечі на тлі прийому НАК (наприклад, зі шлунково-­кишкового тракту) слід відмінити НАК, а після ендоскопічної зупинки кровотечі чи іншого інвазивного лікування за необхідності антикоагулянтної терапії перевести пацієнта на 1-2 тиж на ін’єкції НМГ або НФГ. При цьому слід пам’ятати, що НМГ (наприклад, Фраксипарин) знижують ризик повторної кровотечі порівняно з НФГ.

Наразі дедалі більше пацієнтів із кардіо­логічними показаннями переходять на прийом нових пероральних анти­коагулянтів, які мають беззаперечні переваги перед НАК. Ривароксабан – ​прямий інгібітор Ха фактора згортання з періодом напіввиведення 7-17 год, що дає змогу безпечно розпочинати оперативне втручання вже через добу після його відміни. Дабігатран – ​одновалентний селективний прямий інгібітор тромбіну з періодом напів­виведення 14-17 год. Його перевагою в плані періопераційної безпеки є наявність специфічного антидота (праксбінд), який у разі необхідності може повністю нейтралізувати антикоагуляційний ефект і відновити показники згортання крові протягом 1,7-4 год.