Фармакокінетика
Абсорбція статинів у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) варіює від 31 % у ловастатину до 99 % у аторвастатину. У печінці всі статини піддаються ефекту «першого проходження». Ступінь екстракції у печінці варіює від 46 % у правастатину до 90 % у розувастатину. Всі статини інтенсивно
(більше 95 %) зв’язуються з білками плазми, за винятком правастатину (48 %). Порівняльна фармакокінетика статинів наведена в табл. 2.42.
Печінка – головний шлях видалення статинів. Тільки правастатин, найбільш гідрофільний серед них, виводиться, головним чином, через нирки (до 60 %), однак ниркова недостатність (НН) не викликає підвищення концентрації правастатину в плазмі крові. У інших статинів частка печінкової екскреції (за рахунок синтезу жовчних кислот) досягає 70-90 %.
Фармакокінетика правастатину і флувастатину у літніх не змінена. Але після прийому препаратів площа під фармакокінетичною кривою більше на 40-60 % у жінок і на 20-50 % у чоловіків. Так само при прийомі аторвастатину в цьому віці вона на 42 % вище, ніж у молодих осіб.
Фармакодинаміка
Статини є продуктами життєдіяльності мікроорганізму Aspergillus terreus або їх синтетичними аналогами. Їх відносять до нового класу антибіотиків – монокалінів. Статини інгібують активність ферменту ГМГ-КоА-редуктази, зменшують утворення ендогенного холестерину. За принципом негативного зворотного зв’язку у відповідь на зниження синтезу холестерину відбувається збільшення утворення рецепторів до
ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), які захоплюють ЛПНЩ, а також ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) із крові. Під впливом статинів ліпідний профіль плазми крові змінюється наступним чином: знижується вміст загального холестерину і холестерину в ЛПНЩ, дещо підвищується рівень холестерину в ЛПВЩ і знижується рівень тригліцеридів.
Гіполіпідемічна дія статинів
Група ЛПДНЩ ЛПНЩ ЛПВЩ ХС ТГ
Статини ++ +++ + +++ +
Примітка:
+ – слабковиражений ефект; + + – помірний ефект; + + + – виражений ефект.
Зниження рівня загального холестерину на 1 % призводить до зменшення ризику розвитку ішемічної хвороби серця, інсультів і т. ін. – на 2 %. А конверсія ГМГ-КоА в мевалонову кислоту являє собою ранній етап біосинтезу холестерину, тому під впливом статинів в організмі не відбувається накопичення потенційно токсичних стеролів (ізопентинілу, сквалену). Крім того, ГМГ-КоА, після інгібування статинами ГМГази,
легко метаболізується назад до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох біохімічних реакціях, що відбуваються в організмі. Відомі й інші ефекти статинів: підвищення стійкості ендотелію до впливу пошкоджуючих факторів, стабілізація атеросклеротичної бляшки, пригнічення окиснювальних та запальних процесів. Один з найбільш важливих поряд з гіполіпідемічним є протизапальний ефект статинів. Саме завдяки своїй двоєдиній дії вони найбільш ефективні як у профілактиці, так і лікуванні атеросклерозу та його ускладнень.
Основні ефекти статинів:
– зниження синтезу холестерину та концентрації ЛПНЩ;
– підвищення рівня ЛПВЩ;
– зниження рівня тригліцеридів;
– підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки.
Плейотропні (додаткові, не ліпідні) ефекти статинів:
– стабілізація атеросклеротичної бляшки;
– пряма судинорозширювальна й антиішемічна дія, зниження периферичного
опору, протидія вазоспазму;
– гальмування міграції та інгібування проліферації гладком’язових клітин;
– антитромботичні ефекти:
зменшення агрегації тромбоцитів;
зниження синтезу тромбіну;
збільшення фібринолізу;
зниження активності тканинного фактора моноцитів і концентрації
фрагментів тромбіну;
зниження в’язкості крові;
зменшення рівня інгібітора активатора плазміногену 1 при збільшенні
виробництва тканинного активатора плазміногену в ендотеліальних
клітинах і зниження вираженості тканинного фактора;
зменшення ризику тромбозу глибоких вен;
– вплив на ендотелій:
збільшення синтезу NO;
вазодилатація за рахунок нормалізації властивостей ендотелію;
збереження і/або відновлення бар’єрної функції ендотелію відносно
окислених ЛПНЩ;
зменшення інфільтрації артеріальної стінки макрофагами;
– протизапальна дія:
зниження активності асептичного запалення незалежно від ліпідного
фактора;
протизапальна дія на макрофаги, інфіковані хламідією;
зниження рівня С-реактивного білка;
зменшення рівнів реактивних різновидів кисню (тобто супероксидні і
гідроксильні радикали), прояв протизапальної активності;
– імуносупресивна дія:
зменшення ризику відторгнення під час пересадки органів;
синергізм в імуносупресивній дії з циклоспорином;
– позитивні клінічні ефекти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим
діабетом:
зниження артеріального тиску (АТ) і альбумінурії;
зменшення ризику діабету;
зниження реактивності гладком’язових судинних клітин до катехоламінів;
запобігання розвитку або зменшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка
серця;
– лікування та профілактика порушень ритму серця:
антиаритмічна дія;
– лікування та профілактика захворювань головного мозку:
зменшення формування депозитів бета-амілоїда і зниження ризику
деменції;
профілактика хвороби Альцгеймера;
– профілактика та лікування остеопорозу:
підвищення щільності кісткової тканини і зниження частоти переломів
кісток у людей похилого віку;
зменшення активності остеокластів;
стимуляція кісткоутворюючого білка й остеобластів;
– профілактика та лікування жовчнокам’яної хвороби:
зниження насичення холестерином жовчі;
розчинення каменів жовчного міхура;
– тенденція до зменшення випадків раку та інших онкологічних захворювань
при застосуванні статинів.
Інші показання до застосування статинів:
– Первинна і вторинна профілактика атеросклерозу будь-якої локалізації:
коронарний;
мозговий (судинна деменція, ішемічний інсульт);
сонних артерій;
периферичних артерій;
нирок;
іншої локалізації.
– Гострий інфаркт міокарда з першого дня хвороби.
– Цукровий діабет.
– Артеріальна гіпертензія.
– Трансплантація серця.
– Пересадка нирок.
– Шлуночкові аритмії.
– Хвороба Альцгеймера.
– Тромбоз глибоких вен.
– Менопауза.
– Остеопороз і профілактика переломів.
– Зниження насичення холестерином жовчних каменів, розчинення холестеринових
каменів.
– Лікування дітей та підлітків.
Протипоказання
Протипоказаннями до застосування статинів є підвищена чутливість до будьякого
компоненту препарату, захворювання печінки в активній стадії, стійке підвищення
сироваткових трансаміназ, вагітність, годування грудьми.
Джерела: "Клінічна фармакологія" за редакцією проф. М. І. Яблучанського, проф. В. М. Савченка. Харків 2011 р.