Кальций играет важную роль в регуляции функционирования сердца как насоса. Ионы кальция могут проникать в миокардиальные клетки и выходить из них с помощью нескольких механизмов обмена.
L-кальциевые каналы (медленные каналы) преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Это единственный из трех изученных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями – антагонистами кальциевых каналов (дигидропиридиновыми, фенилалкиламиновыми, бензотиазепиновыми).
Эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от таковых производных дигидропиридина. Производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) могут снижать сократимость миокарда, уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и замедлять атриовентрикулярное проведение. Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу «кардиоселективных».
Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. Поэтому группу антагонистов кальция (АК) – производных дигидропиридина – называют «вазоселективными». «Вазоселективные» АК в отличие от «кардиоселективных» оказывают более выраженное положительное действие на коронарный кровоток
Механизм действия АК состоит в следующем: уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта
и снижения сопротивления системных сосудов; прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем); улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления.
Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени – у нифедипина и негидропиридиновых препаратов.
Первое поколение (генерация) АК – обычные таблетки: верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин. Второе поколение АК (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин CR. Третье поколение АК (долгодействующие препараты): амлодипин, лацидипин, лерканидипин.
Препараты II и III поколения АК более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием
(амлодипин, нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам этих АК относят: большую специфичность к органам и сосудистым областям, пригодность для профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов I поколения, а также появление препаратов с новыми дополнительными свойствами, например, антиагрегатной активностью в отношении тромбоцитов (трапидил).
Препараты III поколения (амлодипин) находят все большее применение в клинике. Эти препараты отличаются длительным антигипертензивным
действием при минимальном влиянии на сократительную функцию миокарда и внутрисердечную проводимость.
Блокаторы кальциевых каналов могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях. Дополнительным показанием к назначению антагонистов кальция является синдром Рейно.
Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда.
При внезапном прекращении приема амлодипина не наблюдается синдрома отмены.
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие АК сразу получили признание как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения.
Клиническая фармакология амлодипина
При приеме внутрь амлодипин полностью всасывается в тонком кишечнике. Его биодоступность колеблется от 60 до 80%, что значительно выше, чем у лацидипина (в среднем 10%), нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других антагонистов кальция. Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном приеме с пищей.
Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь. Поэтому амлодипин (в отличие от нифедипина) не подходит для быстрого снижения АД.
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.
Период полужизни амлодипина в плазме крови значительно больше, чем у других АК, и колеблется от 35 до 52 ч, что связано с медленной скоростью его биотрансформации в печени. Период полужизни амлодипина удлиняется с возрастом (с 35 до 48 ч) и при наличии АГ (64 ч). Поэтому амлодипин может считаться АК первого ряда для длительной терапии больных с АГ или стабильной стенокардией напряжения.
Единственный путь элиминации амлодипина из организма – метаболизм в печени с образованием, по меньшей мере, десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками.
Основные параметры фармакокинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. Однако период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности. Поэтому применение амлодипина у больных с циррозом печени требует осторожности.
Артериальная гипертензия
Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются). Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.
Амлодипин отличается от подавляющего большинства других АК постепенным проявлением антигипертензивного действия – через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4-8 нед, поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз в сутки) не следует удваивать ранее, чем через 2-4 нед после начала терапии.
В дозе 5-10 мг/сут амлодипин снижает систолическое АД в среднем на 15 мм рт. ст. и диастолическое АД на 10-15 мм рт. ст. В длительных исследованиях амлодипин вызывает значительное снижение диастолического АД или его нормализацию более чем у 70-90% больных с мягкой или умеренной формами АГ. Как и другие АК дигидропиридинового ряда, амлодипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith (1998) [22], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток.
В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – в виде как монотерапии (в случае противопоказаний к β-блокаторам), так и комбинированной терапии в сочетании с β-блокаторами.
· Помимо основных клинических эффектов (гипотензивного, антиангинального), антагонисты кальция обладают доказанными органопротективными эффектами: кардиопротективным, нефропротективным, ангиопротективным и антиатеросклеротическим, что значительно повышает ценность данного класса среди кардиоваскулярных средств.