Визначення:

Легенева гіпертензія - гемодинамічний та патофізіологічний стан, який характеризується підвищенням середнього тиску в легеневій артерії (ЛА) більше 20 мм рт. ст., та оцінюється за даними катетеризації правих відділів серця.

Класифікація

Групи

1. Легенева артеріальна гіпертензія <5%

2. ЛГ асоційована з лівими відділами серця 75-80%

3. ЛГ асоційована з захворюваннями легень 10%

4. Хронічна тромбоемболічна ЛГ та асоційована із обструкцією ЛА <5%

5. ЛГ із невідомими та/або багатофакторними механізмами. <5%

Сучасна класифікація ЛГ (NICE 2018)

Група 1 Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ)

1. Ідіопатична ЛАГ

2. Спадкова ЛАГ 

3. ЛАГ індукована препаратами або токсинами

4. ЛАГ, асоційована 3:

1. Захворюваннями сполучної тканини

2. ВІЛ інфекцією

3. Портальною гіпертензією

4. Вродженими вадами серця

5. Шистосомозом

5. ЛАГ у пацієнтів з довготривалою позитивною відповіддю на антагоністи кальцію

6. ЛАГ 3 ознаками ураження вен/капілярів (вено-оклюзійна хвороба, легеневий капілярний

гемангіоматоз)

7. Персистуюча ЛГ у немовлят

Група 2 ЛГ, пов'язана із захворюванням лівих відділів серця

2.1 ЛГ, пов'язана із СН із збереженою фракцією викиду

2.2. ЛГ, пов'язана із СН із зниженою фракцією викиду

2.3 ЛГ, пов'язана із ураженням клапанів серця

2.4 Вроджені/набуті кардіоваскулярні стани, які призвели до посткапілярної

лг

Група 3 ЛГ, асоційовані із захворюванням легень та/або гіпоксією

3.1. Обструктивні захворювання легень

3.2 Рестриктивні захворювання легень

3.3 Інші легеневі захворювання із змішаним рестриктивним/обструктивним

ураженням

3.4 Гіпоксія без ураження легень

3.5 Порушення розвитку легень

Група 4 ЛГ, пов'язана із обструкцією легеневої артерії

1. Хронічна тромбоемболічна ЛГ (ХТЕЛГ)

2. Інші обструкції легеневих артерій

1. Саркома (високий або проміжний ступінь) або ангіосаркома

2. Злоякісні пухлини (ниркова карцинома, карцинома матки, ембріональна пухлина яєчків,

3. Не злоякісні пухлини (лейоміома матки)

4. Артеріїт без захворювання сполучної тканини

5. Вроджені стенози легеневих артерій

6. Паразитарні хвороби (гідатідоз)

Група 5 ЛГ з неясним та/або багатофакторним механізмом виникнення

1. Гематологічні порушення (хронічна гемолітична анемія, мієлопроліферативні порушення)

2. Системні та метаболічні порушення (легеневий гістіоцитоз з клітин Лангерганса, хвороба

Гоше, хвороба накопичення глікогену, нейрофіброматоз, сакроідоз)

3. Інші (хронічна ниркова недостатність з та без гемодіалізу, фіброзуючий медіастеніт)

4. Складні вроджені вади серця

Патогенез

• Ключовий момент патогенезу ЛГ — дисфункція ендотелію легеневих судин. Остання може виникнути внаслідок спадкових механізмів та під впливом факторів зовнішнього середовища, що змінюють природний баланс метаболізму оксиду азоту, з одного боку, та ендотеліну і тромбоксану — з іншого. Це призводить до порушення вазореактивності легеневих судин та їх вазоконстрикції. Внаслідок цього дисбалансу активуються внутрішньоклітинні механізми, що запускають гіперплазію та гіпертрофію гладком’язових елементів, апоптоз, проліферацію фібробластів, запалення й ангіогенез.
• Важливою ланкою патогенезу ЛГ є активація рецепторів ендотеліну. Ця активація може мати гострі й хронічні наслідки. До гострих відносять вазоконстрикцію і запалення, до хронічних — проліферацію фібробластів, надмірний синтез компонентів екстрацелюлярного матриксу, ремоделювання легеневих судин, підвищення секреції реніну й альдостерону, утворення ангіотензину II, гіпертрофію кардіоміоцитів. Причиною росту концентрації ендотеліну може бути як збільшення його продукції, так і зменшення його утилізації в легенях.
• Значне підвищення вмісту ендотеліну відзначають при ідіопатичній формі ЛГ, вроджених вадах серця, захворюваннях сполучної тканини. Ефекти ендотеліну реалізуються за допомогою ендотелінових рецепторів А- і В-типів. А-тип локалізується на клітинах гладких м’язів, а В-тип — на клітинах ендотелію. Блокада ефектів ендотеліну може включати як зменшення його утворення (інгібірування ендотелін-конвертуючого ферменту), так і блокаду його рецепторів (селективну чи неселективну).
• Іншим важливим механізмом у патогенезі є порушення синтезу та/або доступності NO. Прояв порушення функції ендотелію при ЛГ — зниження синтезу оксиду азоту. З однієї сторони, це є наслідком зниження активності ендотеліальної NO-синтази. З іншої — відзначають зниження біодоступності оксиду азоту у зв’язку з гіпоксією, оксидантним стресом і зниженням вмісту L-аргініну внаслідок зростання активності аргінази у клітинах ендотелію та еритроцитах. У хворих з ЛГ інгаляції NO приводять до зниження тиску в ЛА та клінічного поліпшення.
• Іншим клінічно значущим механізмом підвищення концентрації оксиду азоту в легеневих судинах є зниження його розпаду під впливом ФДЕ, особливо її ізоензиму-5. У легеневому судинному басейні виявляють значну кількість цього типу ФДЕ і відповідно вплив на неї є важливим терапевтичним механізмом.
• Вагомий елемент у патогенезі захворювання — порушення або зниження нормальної функції вольтажзалежних калієвих каналів гладком’язових клітин легеневих судин. Внаслідок цих порушень додатково виводиться калій і збільшується внутрішньоклітинний зміст кальцію, що призводить до вазоконстрикції. Активація тромбоцитів супроводжується звільненням цілого ряду біологічно активних субстанцій: тромбоцитарного фактора росту, серотоніну, факторів згортання крові та проагрегації. Наслідком цього є прокоагулянтний стан у системі ЛА і виникнення тромботичних ускладнень. Зазначені зміни призводять до того, що дисфункція ендотелію легеневих судин прогресує. Ще один важливий компонент у патогенезі ЛГ — зниження синтезу простацикліну.
• При ЛГ відзначають зниження експресії простациклінсинтетази в ЛА малого і середнього діаметра. Відповідно підвищується концентрація антагоніста простацикліну — тромбоксану. Описані порушення частіше виявляють у хворих з ідіопатичною ЛГ і з ЛГ при захворюваннях сполучної тканини.
   

Патологічна  анатомія
Ознаками легеневої гіпертензії є гіпертрофія м’язевих елементів середньої оболонки артерій і артеріол або її склероз, атеросклероз інтими сегментарних і субсегментарних артерій. В стінках роздутих альвеол виявляється колагенізація капілярів, звуження або запустіння їх просвіту.
Об’єм серця збільшується за рахунок гіпертрофії міокарда і розширення  правих його порожнин. Товщина стінки правого шлуночка у його основі стає  більше 5 мм (в нормі 3,3-4,9 мм). При декомпенсації в міокарді правого шлуночка і передсердя виявляються різко виражені ознаки дистрофії (звичайно жирової), появляються ділянки мікроміомаляції, можливий розвиток вогнищевого кардіосклерозу. Печінка збільшена, повнокровна, в  нирках і селезінці ціанотична індурація, асцит, анасарка.

Для всіх форм ЛАГ загальними ознаками є гіпертрофія та/або дилатація правого шлуночка (ПШ), дилатація правого передсердя (ПП), розширення основного стовбура та головних гілок ЛА. Стінка стовбура та великих гілок стає товстішою. Відзначається ліпоїдоз їх стінок. Інтима має декілька еластичних мембран, що надають їй шаруватої будови.

Ступінь вираженості цих змін залежить від висоти тиску в ЛА, величини легеневого судинного опору (ЛСО) і тривалості захворювання. Різні рівні опору при пре- і посткапілярній ЛГ позначаються на морфологічній картині легеневих судин. При прекапілярних формах ЛГ (ЛАГ), у першу чергу при ІЛГ, як еталон патогістологічних змін і клінічних проявів ЛАГ, до патологічного процесу приєднуються легеневі артерії переважно дрібного калібру (40-300 мкм у діаметрі), зміни в судинах системи ЛА значно виражені та стосуються всіх шарів стінки: проліферація інтими, аж до облітерації судини. Характерний розвиток внутрішньолегеневих шунтів і утворення гломусних анастомозів. Часто (за нашимиданими близько 90%) у дрібних судинах легенів виявляються мікротромбози . Морфологічні ознаки ЛАГ при системних захворюваннях сполучної тканини
спостерігаються у 80% пацієнтів, при портальній гіпертензії у 6 разів частіше, ніж у загальній популяції, при ВІЛ – у 600 разів частіше, ніж у загальній популяції, серед тих, які приймають препарат амінорекс, що знижує апетит, частота ЛАГ в 52 разів вища, ніж у популяції.

Загальні рекомендації для пацієнтів з ЛГ:

Положення                                                                                                                                                        Клас                                 Рівень

1.Хворим на ЛАГ слід уникати вагітності                                                                                                             I                                         C

2.Для пацієнтів з ЛАГ рекомендується імунізація проти грипу та                                                                         I                                         C

пневмококової інфекції

3.У хворих на ЛАГ слід розглянути психосоціальну підтримку                                                                           IIa                                       C

4.У пацієнтів із ФК III-IV та у осіб з напругою О, менше 60 мм рт. ст.                                                               IIa                                        C

при авіаперельотах повинно розглядатися призначення кисневої терапії

5.Якщо можливо, то при плановій операції замість загального наркозу                                                             IIa                                       C

повинна бути використана епідуральна анестестезія

6.Пацієнтам з ЛАГ не рекомендується надмірне

фізичне навантаження, що призводить до симптомів стомлення                                                                         III                                      C

Етапи діагностики ЛГ:
1. Підозра на наявність у хворого ЛГ:
– клінічні симптоми;
– фізикальне обстеження.
2. Верифікація діагнозу ЛГ:
– ЕКГ;
– рентгенографія органів грудної клітини;
– трансторакальна ЕхоКГ;
– гемодинамічні показники – катетеризація правих відділів серця, вазореактивний тест.
3. Встановлення клінічного класу ЛГ (згідно з класифікацією):
– функція зовнішнього дихання (ФЗД);
– вентиляційно-перфузійна сцинтіграфія легень;
– КТ;
– ангіопульмонографія;
– загальний і біохімічний аналізи крові, імунологічні дослідження, тест на ВІЛ, УЗД
внутрішніх органів, натрійуретичний гормон (В-типу) (BNP).
4. Функціональна здатність хворих:
– тест з 6-ти хвилинною ходьбою (Т6ХХ);
– кардіопульмональний тест (пікове споживання О2).

Допоміжні дослідження
1. Лабораторні аналізи: немає специфічних латораторних симптомів ізольованої ЛГ. Результати нижченаведених досліджень іноді можуть бути неправильними, в основному, з приводу захворювань, пов’язаних з ЛГ:

1) газометрія артеріальної крові — помірна гіпоксемія (значно виражена при паренхіматозних захворюваннях легень, а також вроджених вадах серця під час зворотного шунтування, або при право-лівому шунтуванні через відкрите овальне вікно); гіперкапнія при ХОЗЛ і центральних розладах регуляції дихання;

2) антинуклеарні антитіла у ≈1/3 хворих з ідіопатичною ЛГ. Рутинно визначте антитіла анти-ВІЛ;

3) підвищення рівня маркерів пошкодження печінки при ЛГ внаслідок портальної гіпертензії.

2. ЕКГ: на ранніх стадіях ЛГ часто нормальна ЕКГ-картина; пізніше правограма, Р pulmonale, блокада правої ніжки пучка Гіса і ознаки гіпертрофії і перевантаження правого шлуночка. Також можуть реєструватись порушення серцевого ритму (найчастіше передсердні тахікардії і тріпотіння передсердь).

3. РГ грудної клітки: розширення легеневого стовбура і відгалужень правої легеневої артерії до нижньої і середньої часток, збільшення правого шлуночка і правого передсердя; ознаки застою у малому колі кровообігу при ЛГ, залежній від лівошлуночкової недостатності, та при венооклюзивній хворобі легень (тоді без дисфункції лівого шлуночка за даними ехокардіографії); ознаки інтерстиціальної хвороби легень або емфіземи при легеневій причині ЛГ.

4. Функціональні дослідження легень:

1) спірометрія — часто в межах норми; ознаки рестрикції або обструкції при ЛГ, викликаній ураженням паренхіми легень або бронхів; при артеріальній ЛГ — ознаки легкої обструкції на рівні дрібних бронхів;

2) плетизмографія — арбітрально встановлено межу для загальної ємкості легень (TLC) у 60 % від норми, нижче якої інтерстиціальна хвороба вважається домінуючою у розвитку ЛГ, особливо при співіснуванні фіброзу легень, виявленого при КТВР;

3) дифузійна здатність легень (DLCO) — може бути зниженою при ідіопатичній ЛГ; є особливо низькою при інтерстиціальних хворобах легень.

5. Ехокардіографія: з метою верифікації діагнозу у разі підозри на ЛГ, а також для пошуку її причини. Зміни, пов’язані з ЛГ: збільшення порожнини правого шлуночка і розширення стовбура легеневої артерії, а на більш запущеній стадії — збільшення правого передсердя, а також зменшення і деформація лівого шлуночка і лівого передсердя. З метою оцінки тиску в легеневій артерії — доплерівське дослідження, особливо аналіз регургітаційних потоків через клапани правої частини серця.

6. Перфузійна сцинтиграфія легень: при артеріальній ЛГ сцинтиграма легень в межах норми або з субсегментарними дефектами перфузії; ключове дослідження у діагностиці тромбоемболічної ЛГ — виявлення сегментарних і більших дефектів перфузії; порушення перфузії середнього ступеня тяжкості також можуть спостерігатись у хворих з групи 1’ ЛГ.

7. Катетеризація правої частини серця і легеневої артерії:  оцінrf гемодинаміки легеневого кровообігу. У хворих з артеріальною ЛГ проведіть гострий вазореактивний тест з ЛЗ, який сильно розширює легеневі судини (оксид азоту, простациклін або аденозин в/в)

Частота клінічних ознак ЛАГ у розгорнутій стадії захворювання

Клінічні ознаки    Частота в%

• Задишка 100
• Слабкість 90
• Запаморочення 60
• Біль в області серця 70
• Кашель 65
• Кровохаркання 34
• Зміна голосу 11
• Ціаноз 32
• Малий пульс 96
• Пульсація ПШ у прекардіальній ділянці 86
• Розширення границь серця вправо 72
• Акцент II тону над ЛА 100
• Шум Грехема Стілла 28
• III-IV тони 41
• Систолічний шум тристулкової недостатності 21

Рекомендації щодо підтримуючої терапії

Визначення                                                                                                                                                         Класа                          Рівень
Сечогінна терапія показана у пацієнтів з ЛАГ з                                                                                                       I                                   C
ознаками правошлуночкової хронічної СН і
ознаками затримки рідини                                                                                                                     

                                                                                                                                                                               I                                   C
Довгострокові інгаляції кисню показані пацієнтам
з ЛГ при PaO2 менше 8 кПа (60 мм.рт.ст.).
Рекомендуються низькі концентрації кисню
(2 л/хв)

Лікування ОАК для попередження
тромбоутворення в системі ЛА необхідно                                                                                                                 IIa                               C
розглядати у хворих на ІЛАГ, спадкову ЛАГ і
ЛАГ, що пов’язана з використанням аноректиків

Корекція анемії та/або залазодефіциту може
обговорюватися у пацієнтів з ЛГ                                                                                                                                IIв                                C

Лікування дигоксином повинно розглядатися у
пацієнтів із ЛГ, у яких розвивається                                                                                                                             IIb                         C
тахісистолічна форма ФП

Використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів
рецепторів ангіотензину ІІ, бета-блокаторів та
ивабрадину не рекомендовано у пацієнтів з ЛАГ
без наявності супутньої патології (системна
артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця,                                                                                                        III                         C
систолічна дисфункція лівого шлуночка)

Не призначають або існують обмеження:

• Нітрати
• Бета-адреноблокатори
• ГКС
• НПЗП

Трансплантація легенів або комплексу серце-легені
Трансплантація легенів або комплексу серце-легені показана при ІЛГ, синдромі Ейзенменгера, пацієнтам із СН, що відповідає IV ФК ВООЗ, Т6ХХ менше 400 м, серцевому індексі (СІ) менше 2,0 л/хв /м2 або сатурації артеріальної крові, що дорівнює або менше 63%, і/або тиску у ПП, що дорівнює або більше 10 мм.рт.ст., і/або середньому тиску у ЛА більше 55 мм.рт.ст. Відносними протипоказаннями є вік (до 55 років, попередні торакальні операції).

Абсолютні протипоказання до трансплантації легенів:
1. виражена дисфункція інших життєво-важливих внутрішніх органів (хронічна ниркова
недостатність: кліренс креатиніну < 50 мг/мл/хв, захворювання печінки, підтверджене біопсією);
2. ВІЛ-інфекція;
3. активне онкологічне захворювання (за винятком базально-клітинної та плоскоклітинної
карциноми шкіри);
4. носіння HBs-антигену;
5. гепатит С, підтверджений біопсією печінки;
6. паління, прийом алкоголю, наркотиків в останні 6 місяців

Galie N. et al. Eur Heart / 2015, Eur Respir J, 2015 Simonneau G, Montani D, Celermajer OS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir / 2019; 53: 1801913 [https://doi.org/10.1183/13993003.01913-2018].

Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, Williams PG, Souza R. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019 Jan 24;53(1):1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018. PMID: 30545968; PMCID: PMC6351336.