85. Побічні дії антиаритмічних препаратів. Проаритмогенний ефект.
Антиаритмічних препарати, які застосовують для зниження наявних та запобіганню виникненню нових, прогностично несприятливих аритмій і аритмій, що погано переносяться хворими, на практиці, можуть стати причиною нових аритмій, або збільшення кількості тих, що спостерігалися раніше. Подібний вплив ААП відомий як «проаритмогенний ефект». Механізми розвитку проаритмогенної дії ААП потребують уточнення, адже відомо, що частіше вона має місце у хворих з тяжкими аритміями та вираженим структурним ураженням міокарду. Аритмогенна дія ААП може бути визначена як прямий результат непередбачуваного електрофізіологічного ефекту лікарського препарату на клітини провідної системи серця і міокарду. Аритмогенний ефект ААП проявляється посиленням або виникненням брадикардії, порушенням провідності, надшлуночкових та шлуночкових порушень ритму, у тому числі шлуночкової тахікардії з подовженням інтервалу QT, фібриляції шлуночків, асистолії. Відповідно до класифікації Podrid P.J. (1989), типи проаритмогенної дії поділяються на:
І. Погіршення перебігу існуючої аритмії:
• збільшення числа шлуночкових екстрасистол (ШЕ), поява ШЕ або коротких епізодів шлуночкової тахікардії (ШТ);
• перехід коротких епізодів ШТ у тривалі;
• збільшення частоти тривалих епізодів ШТ або надшлуночкової тахікардії (ТК);
• збільшення тривалості стійкої ШТ або надшлуночкової ТК;
• поява аритмій, резистентних до лікування ААП.
ІІ. Поява нових аритмій:
• надшлуночкових;
• поліморфних ШТ;
• ШТ за типом «torsade de pointes»;
• фібриляції шлуночків (ФШ).
ІІІ. Розвиток брадиаритмій:
синусової брадикардії, зупинки синусового вузла (СВ), синоатріальної (СА)-блокади; атріовентрикулярної (АV)-блокади.
Одним із найбільш загрозливих проаритмогенних ефекрів ААП є виникнення шлуночкової тахікардії «torsade de pointes». Електрокардіографічними показниками, що запобігають появі ШТ типу «torsade de pointes», як наслідку проаритмогенної дії препаратів є:
• тривалість інтервалу QT > 600 мс;
• збільшення інтервалу ТU, наявність Talternans (зміна конфігурації та амплітуди зубця Т);
• зміна конфігурації інтервалу TU в постекстрасистолічному комплексі;
• наявність «маленьких піруетів».
Стандартним методом діагностики ефективності та безпеки застосування ААП є добовий моніторинг електрокардіограми (ЕКГ). Критеріями для визначення проаритмогенної дії препаратів при лікуванні шлуночкових порушень ритму серця, за даними ХМ ЕКГ, є:
• збільшення добової кількості ШЕ≥4 рази;
• збільшення числа парних екстрасистол (ЕС) та епізодів нестійкої ШТ≥10 разів;
• поява нової, не зареєстрованої до того стійкої ШТ або ШТ нової форми;
• збільшення частоти шлуночкових скорочень наявної ШТ ≥10 %.
У сучасній медичній практиці застосовують чотири класи антиаритмічних препаратів (за V. Williams, 1970). З огляду на це виникає питання щодо визначення дії препарату, враховуючи його електрофізіологічні ефекти.
Клас ІА. Один із препаратів цієї групи, котрий призначають найчастіше – новокаїнамід (прокаїнамід). Препарат підвищує поріг ФШ, пригнічує активність синусового вузла та інших – «вислизаючих» водіїв ритму. Таким чином, препарат пригнічує аритмії, викликані підвищеним автоматизмом нормальних або патологічних водіїв ритму. Застосування новокаїнаміду збільшує інтервали PQ та QT без зміни тривалості комплексу QRS. Показаннями до застосування препарату є тривала ШТ, шлуночкова ЕС високих градацій за Laun, надшлуночкові порушення ритму при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW). Відповідно до сучасних рекомендацій, препарат не можна застосовувати для купірування пароксизмів фібриляції передсердь (ФП), особливо на догоспітальному етапі; протипоказанням до його призначення є ШТ типу «torsade de pointes», атріовентрикулярна (AV)- блокада ІІ, ІІІ ступеня, гострий період інфаркту міокарда (ІМ). Застосування новокаїнаміду може викликати артеріальну гіпотензію, тому при його уведенні рекомендовано проводити моніторинг артеріального тиску та одночасно уводити мезатон. Ознакою підвищеної чутливості до новокаїнаміду може стати гостра слабкість, у разі чого застосування препарату потрібно припинити. Сучасні рекомендації щодо застосування дизопіраміду (ритмілену) включають тахікардії при синдромі WPW, суправентрикулярні тахікардії, ФП, шлуночкову екстрасистолію.
Препарат протипоказаний при синдромі слабкості синусового вузла (ССВ), синдромі подовженого QT, AV-блокаді ІІ, ІІІ ступеня, декомпенсованій серцевій недостатності, кардіогенному шоку.
Побічними діями препарату можуть бути: гіпотонія, втрата свідомості, зупинка дихання. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) препарат може викликати коронароспазм та збільшення потреби міокарда в кисні. Ознакою аритмогенної дії дизопіраміду може стати поява нових або збільшенні кількості наявних ШЕ.
Клас ІВ. Найбільш вживаним препаратом цієї групи є лідокаїн. Показанням до застосування препарату є купірування ШЕ при ІМ, дигіталісній інтоксикації, ШТ, ФШ. При надшлуночкових порушеннях ритму серця препарат протипоказаний у зв'язку з його спроможністю збільшувати частоту шлуночкових скорочень. Препарат краще не застосовувати при недиференційованій тахікардії з широкими комплексами QRS. У хворих на ІМ препарат може викликати асистолію за рахунок пригнічення функції СВ, тому з метою профілактики шлуночкових порушень ритму серця лідокаїн не призначають.
Побічними ефектами препарату можуть стати неврологічні порушення – парестезії, тремор, головний біль, судоми. Висока алергенність препарату зумовлена метаболітом – хіноіміном. У зв’язку з чим перше застосування препарату рекомендовано проводити після скарифікаційної проби на чутливість.
Мексилетин пригнічує швидкий натрієвий потік іонів, має мембраностабілізуючу, анальгезуючу дії. Дія препарату є подібною до лідокаїну (застосовується при шлуночкових порушеннях ритму), а побічні ефекти є значно ширшими.
Сьогодні препарат не рекомендують для тривалого застосування через вірогідність (що становить 40 %) виникнення різних побічних ефектів: неврологічних розладів, порушень шлунковокишкового тракту, серцево-судинних ускладнень.
Клас ІС. Пропафенон пригнічує деполяризацію мембран кардіоміоцитів, має легкий анестезуючий та β-блокуючий ефекти. Це відносно безпечний препарат, котрий застосовують для купірування та профілактики надшлуночкових та шлуночкових порушень ритму серця. При синдромі преекзитації, пропафенон збільшує рефрактерність додаткового шляху проведення, пригнічує провідність в антероградному та ретроградному напрямках. Препарат протипоказаний при синусовій брадикардії, синдромі ССВ, AV-блокаді ІІ, ІІІ ступеня, хворим на ІХС та зниженою фракцією викиду серця через негативну інотропну дію. Несприятливі гемодинамічні ефекти препарату пов'язані зі збільшенням тиску в легеневій артерії та правому шлуночку, що обмежує його застосування в осіб з бронхообструктивними захворюваннями. Застереженням до застосування пропафенону є збільшення інтервалу QT. Проаритмогенна дія проявляється генерацією тріпотіння передсердь, AV-дисоціацією, надшлуночковою ТК та ін. Серед некардіальних побічних ефектів трапляються нервово-психічні (порушення сну, пам'яті, запаморочення, психоз), шлунковокишкові, розлади кровотворення, нефротичний синдром.
Етмозин впливає переважно на шлуночкову аритмію, й на сьогодні застосовується дуже рідко тому, що має високу аритмогенну активність.
Етацизин – єдиний ААП, котрий не уповільнює серцевого ритму. Призначається при ШЕ в осіб із брадикардією. Ефективний при надшлуночкових і шлуночкових порушеннях ритму серця, рефрактерних до інших ААП.
Препарат протипоказаний при AV-блокаді ІІ, ІІІ ступеня, синдромі ССВ, ІМ, кардіогенному шоку.
Серед побічних ефектів виділяють розвиток гіпервентиляції, бронхоспазм, зупинку дихання, загострення ІХС з розвитком ІМ.
ААП І класу є «чистими» антиаритміками. В умовах ішемії порушується робота К+ -Na+ насосу та, як наслідок, відновлення трансмембранного потенціалу спокою кардіоміоцитів. Застосування ААП І класу збільшує іонний дисбаланс клітин міокарда, що може провокувати виникнення аритмії. За виключенням лідокаїну та мексилетину, збільшують інтервал QT та не використовуються при шлуночковій ТК «torsade de pointes». Всі препарати І класу не можна використовувати тривало з огляду на їх високу аритмогенну активність та здатність збільшувати ризик смерті пацієнта з органічним ураженням серця.
Клас ІІ (β-адреноблокатори). Антиаритмічна дія β-адреноблокаторів полягає у пригніченні збудливості і провідності в пейсмейкерах (СА-, AV-вузол) та ектопічної активності в міокарді шлуночків. Позитивні патогенетичні ефекти β-адреноблокаторів реалізуються за рахунок зменшення адренергічного впливу, стабілізації клітинних мембран та антиішемічної дії. Показані практично при усіх надшлуночкових ТК, ШЕ, дигіталісній інтоксикації, синдромі подовженого QT, WPW-синдромі за виключенням антидромної ТК, гіперкатехоламінемії. У хворих, що перенесли інфаркт міокарда, знижують ризик ФШ та раптовой смерті. Покращують виживаність хворих на СН.
β-адреноблокатори протипоказані при AV– блокаді ІІ, ІІІ ступеня, синдромі ССВ, гострій лівошлуночковій недостатності, кардіогенному шоку, обструктивних захворюваннях легень, брадикардії, гіпотензії. Комбінація β-адреноблокаторів з іншими ААП, особливо І класу може викликати шлуночкову бігемінію, подовження інтервалу QT, розвиток синкопального стану. Парентеральні форми β-блокаторів потребують повільного, дробового уведення.
Клас ІІІ. Основним препаратом цього класу є аміодарон. Найбільш ефективний ААП, котрий має ефекти усіх чотирьох класів, і може бути застосований без ризику в пацієнтів з органічними захворюваннями серця. Антиаритмічна дія препарату зумовлена впливом на іонні канали натрію та кальцію, інгібуванням α-, β-адренорецепторів, зниженням порогу фібриляції в міокарді шлуночків. Препарат високоефективний при ШТ та ФШ, збільшує тривалість рефрактерного періоду в провідниковій системі та додаткових шляхах проведення при синдромі WPW, що уможливлює його застосування як при ортодромній, так й антидромній ТК [21, 22]. Препарат застосовують для тривалої терапії. При пароксизмі ФП подовжує рефрактерний період у передсердях, відновлюючи синусовий ритм. При персистуючій формі ФП ефективніше запобігає появі рецидивів, ніж пропафенон та соталол. Аміодарон протипоказаний при AV-блокаді ІІ, ІІІ ступеня, синдромі ССВ, брадикардії, гіпокаліємії, подовженні інтервалу QT.
Аритмогенна дія препарату пов'язана з подовженням інтервалу QT. Дуже рідко препарат може викликати піруєттахікардію. Препарат не взаємодіє з лідокаїном. При застосуванні з іншими ААП можлива кумуляція аритмогенних ефектів. Для уникнення розвитку некардіальних побічних ефектів (пневмоніту, фіброзу легень, фотосенсибілізації, ураження шлунково-кишкового тракту, щитоподібної залози та нервової системи) призначають низьку підтримуючу дозу препарату.
Соталол належить до групи β-адреноблокаторів, а за антиаритмогенною дією – до ІІІ класу ААП. Показаннями до застосування є профілактика пароксизмів ФП, ШЕ, ШТ, тахікардія у хворих на тиреотоксикоз. Протипоказаннями до застосування препарату є AV-блокади ІІ, ІІІ ступеня, синдром ССВ, брадикардія, гіпокаліємія, подовження інтервалу QT, обструктивні захворювання легень, важка СН, кардіогенний шок. Побічною дією соталолу є подовження інтервалу QT та пов'язана з ним піруєт-тахікардія. На тлі припинення застосування препарату можуть виникати шлуночкові аритмії. З огляду на аритмогенну дію соталол є несумісним з більшістю ААП.
Дронедарон – ААП ІІІ класу, подібний за структурою та механізмом дії до аміодарону, проте, він не містить йоду. Препарат інгібує натрієві, калієві та кальцієві канали, має антиадренергічну дію. Проводилося дослідження протирецидивної ефективності препарату в осіб із ФП у порівнянні з аміодароном. Дронедарон має менше несприятливих ефектів з боку щитоподібної залози, нервової системи, шкіри та органів зору, але за своєю ефективністю поступається аміодарону. Препарат дозволено використовувати з протирецидивною метою в осіб із персистувальною формою ФП без структурних захворювань серця та в стабільних пацієнтів із серцевою патологією. Протипоказанням для призначення дронедарону є симптомна СН.
Клас IV (антагоністи кальцію). Антиаритмічна дія антагоністів кальцію полягає в блокаді повільних кальцієвих каналів СА- та AV-вузлів, що пригнічує автоматизм і провідність пейсмейкерів, уповільнює синусовий ритм, збільшує інтервал PQ, знижує частоту шлуночкових скорочень при надшлуночкових аритміях. Як ААП використовують препарати верапамілу і дилтіазему. Верапаміл ефективний переважно при надшлуночкових пароксизмальних ТК. При ФП уповільнює AV-проведення, зменшуючи частоту скорочень шлуночків. Ефективний при розвитку пароксизмальної надшлуночкової ТК. При WPW-синдромі препарат не впливає на проведення додатковими шляхами, уповільнює AV-проведення, що може викликати парадоксальне збільшення збудження шлуночків через додаткові шляхи. При ШТ є клінічно неефективним. При ІМ може бути застосований тільки за наявності протипоказань до призначення β-адреноблокаторів, проте, з обережністю, з огляду на зниження артеріального тиску та скоротливості міокарда. У комбінації з β-блокаторами підсилює брадикардитичний та AV-блокуючий ефекти. Протипоказаннями до призначення верапамілу є AV-блокади ІІ, ІІІ ступеня, синдром ССВ, брадикардія, гіпотензія, гостра лівошлуночкова недостатність. Дилтіазем блокує повільні кальцієві канали, не впливає на провідність СВ, уповільнює проведення AV-з'єднанням. Клінічні ефекти подібні до верапамілу. Препарат призначають особам із гіпертиреозом для лікування надшлуночкових і шлуночкових аритмій.