Е.Г. Несукай, д-р мед. наук, Государственное учреждение «Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» Национальной академии медицинских наук Украины»

Хроническая сердечная недостаточность (СН) сегодня является важной медицинской проблемой, и ее распро­страненность увеличивается. Заболеваемость и смертность, связанные с СН, в основном зависят от задержки жидкости и перегрузки объемом. Среди механизмов, которые игра­ют роль в задержке жидкости при СН, рассматриваются снижение клубочковой фильтрации, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и секреция альдостерона.

В новых рекомендациях Европейского общества кардио­логов по лечению СН 2012 г. диуретики остаются базисной терапией для уменьшения одышки и отеков у больных с признаками и симптомами застоя (независимо от наличия/отсутствия систолической дисфункции сердца). Диуретики должны назначаться только при наличии сим­птомов СН на фоне уже существующей терапии ингиби­торами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и β-адреноблокаторами. Применение диуретиков сопрово­ждается быстрым уменьшением клинических проявлений (одышки, отеков) и приводит к повышению толерантности к физической нагрузке. Длительный регулярный прием диуретиков дает возможность контролировать клиниче­ские симптомы, а также достигать и поддерживать состоя­ние эуволемии (сухой массы тела пациента) с помощью минимальной эффективной дозы. Диуретическая терапия должна осуществляться ежедневно. Прерывистые курсы назначения диуретиков приводят к гиперактивации нейрогормональной системы и повышению уровня нейрогормо­нов. Нарастание симптомов хронической СН, увеличе­ние массы тела пациента за счет отеков требует перехода на петлевые диуретики, среди которых рекомендованы фуросемид, буметанид и торасемид.

Петлевые диуретики блокируют переносчик ионов Na+-К+-2С1^- и препятствуют их реабсорбции с помощью актив­ного транспорта из почечных канальцев в интерстициаль­ную ткань толстого сегмента восходящей части петли Генле. В результате увеличивается выведение почками ионов натрия (натрийурез) и воды (диурез). Также усиливается выведение почками ионов калия, поскольку большее коли­чество ионов натрия достигает дистальных извитых каналь­цев и более интенсивно обменивается здесь на ионы калия (за счет активации РААС). Петлевые диуретики также пре­пятствуют реабсорбции ионов кальция и магния в толстом сегменте восходящей части петли Генле.

Указанные препараты различаются по химическому стро­ению: фуросемид и буметанид содержат сульфонамидную группу, торасемид является производным пиридинсульфонилмочевины.

Фуросемид и буметанид являются короткодействую­щими диуретиками (период полувыведения около 1 ч), торасемид — петлевой диуретик длительного действия со значительно более длительным периодом полувыведе­ния. Длительность диуретического действия фуросемида и буметанида при внутривенном введении составляет в сред­нем 2-2,5 ч, при приеме внутрь продолжается около 4-6 ч. Натрийуретическое и диуретическое действие торасемида наступает позднее, чем действие фуросемида и буметанида, но продолжается значительно дольше (при внутривенном введении около 6 ч). При приеме внутрь торасемид быстро абсорбируется, действие его начинается через 1 ч, пик насту­пает через 1-2 ч, продолжительность эффекта составляет больше 12 ч. Более длительное действие торасемида обу­словлено особенностями его фармакокинетики: он имеет значительно более длительный период полужизни в плаз­ме крови и значительно медленнее удаляется из кровяного русла по сравнению с фуросемидом и буметанидом.

Биодоступность торасемида в связи с его выраженны­ми липофильными свойствами и высокой аффинностью к ко-транспортеру для ионов Na+-К+-2Сl^- выше, чем у фуро­семида (в среднем по различным данным составляет 75-100 и 53% соответственно), что определяет весьма стойкий диу­ретический эффект.

В диапазоне доз торасемида 2,5-100 мг/сут объем выде­ленной жидкости, а также экскреция натрия возрастают линейно в зависимости от дозы с пропорциональным повы­шением диуретической активности. При этом экскреция калия при повышении дозы торасемида практически не увеличивается.

Торасемид метаболизируется цитохромом Р450, чем объясняется отсутствие изменений его фармакокинети­ческих свойств у пациентов с СН или хронической почеч­ной недостаточностью. При этом 75-80% дозы торасеми­да выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов (М1, М3 и особенно М5). Наличие двух путей клиренса — почечного и печеночного — снижает риск кумуляции торасемида в случае нарушения функции почек (выводится печенью), а при циррозе печени повышается его выделение почками. В противоположность этому фуро­семид в значительной степени метаболизируется в почках путем конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Торасемид лучше, чем фуросемид, поддерживает водно-­электролитный баланс — его применение в отличие от фуросемида не сопровождается развитием синдрома «рико­шета». Прием фуросемида вызывает усиленную экскрецию натрия и воды в период диуреза, а затем сменяется задерж­кой натрия и воды в остальное время суток, в результате чего суточное выделение натрия и воды может увеличи­ваться незначительно, что требует повторного назначения препарата. В основе данного феномена лежат несколько внутри- и внепочечных компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на поддержание водно­электролитного баланса в условиях недостаточного поступ­ления натрия хлорида в организм, и в частности активация РААС.

Принципиальное отличие торасемида от других петлевых диуретиков заключается в том, что он обладает антиальдостероновой активностью. Известно, что альдостерон спо­собствует развитию фиброза миокарда, истощению запасов калия, нарушению баланса вегетативной нервной систе­мы в сторону активации симпатической нервной системы. Повышение концентрации альдостерона в крови приво­дит к повышению сердечно-сосудистого риска у пациен­тов с острой и хронической СН, в том числе перенесших инфаркт миокарда. При этом блокирование эффектов аль­достерона снижает общую и сердечно-сосудистую смерт­ность у этих пациентов.

Уникальный антиальдостероновый эффект торасемида был доказан в ряде экспериментальных и клинических исследований, что выдвигает торасемид в первый ряд выбора при лечении пациентов с артериальной гипертен­зией и СН.

В исследовании K. Harada et al. было показано, что прием торасемида в дозе 8 мг/сут на протяжении 3 мес не вызывал значимого повышения уровня норадреналина, при этом уровень адреналина снижался, не наблюдалось изменения частоты сердечных сокращений (70 в 1 мин до исследования и 68 в 1 мин — в конце исследования).

На моделях аутоиммунного миокардита у крыс было показано, что введение торасемида достоверно улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ) и уменьшает прогресси­рование ремоделирования сердца. На аналогич­ной модели сравнивали эффективность торасемида, фуро­семида и спиронолактона (антагонист альдостероновых рецепторов). При введении торасемида и спиронолактона достоверно улучшалась сердечная функция и уменьша­лось ремоделирование ЛЖ, чего не наблюдали при введе­нии фуросемида. Этот эффект торасемида связывают с ингибированием карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа – фермента, вовлеченного в обра­зование молекул внутриклеточного коллагена I типа в миокарде. P.T. Veeraveedu et al. в эксперименте выявили уменьшение площади миокардиального фиброза, индуци­руемого избытком альдостерона, содержания коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде ЛЖ под действи­ем торасемида в отличие от фуросемида. В плазме крови дозо-зависимо повышалась концентрация ангиотензина II и альдостерона, при этом концентрация предсердного натрийуретического пептида снижалась.

В понимании механизмов действия торасемида в тера­пии СН чрезвычайно важны клинические данные амери­канских исследователей, впервые появившиеся в 2004 г. Эти исследования касаются возможности замедления про­цессов развития кардиального фиброза при СН. B. Lopez et al. при морфологическом исследовании ткани миокарда межжелудочковой перегородки, полученной при биопсии у пациентов с СН II-IV функционального класса (ФК) в соот­ветствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), выявили достоверное уменьшение экспрес­сии проколлагена I типа (PIP) (маркера синтеза коллагена) у принимавших торасемид пациентов. В последующем авторами было установлено, что молекулярным механиз­мом действия торасемида является угнетение карбокси­терминальной протеиназы проколлагена I типа — фер­мента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое, в том числе, избытком альдостерона.

Положительное влияние на ремоделирование показано в работе Е.Е. Аверина: через два года лечения после добав­ления торасемида к комбинированной терапии у больных произошло достоверно большее снижение индекса массы миокарда ЛЖ, а также изменение типов ремоделирования в сторону улучшения геометрии ЛЖ.

В рандомизированном открытом исследовании M.Yamato et al. сопоставили эффективность торасеми­да и фуросемида у 50 больных с хронической СН II-III ФК, которые не ответили на лечение фуросемидом в низкой дозе и иАПФ. Пациентов основной группы перево­дили на торасемид в дозе 4-8 мг/сут, в группе сравнения больные продолжали прием фуросемида в прежней дозе (20-40 мг/сут). Терапия торасемидом в течение 6 мес при­водила к достоверному снижению конечного диастоличе­ского размера и индекса массы миокарда ЛЖ, улучшению параметров его наполнения в диастолу, а также достовер­ному снижению (р<0,001) концентрации натрийуретиче­ского пептида и повышению активности ренина и альдо­стерона плазмы. В группе фуросемида сходные изменения отсутствовали. По мнению авторов, полученные измене­ния можно объяснить блокадой рецепторов альдостерона под действием торасемида.

В течение последних лет проведено несколько ретро­спективных и проспективных исследований, в которых оценивали влияние торасемида на течение и исходы хронической СН в сравнении с фуросемидом как с кли­нической, так и с фармако-экономической точек зрения. В этих исследованиях показано, что по сравнению с фуросемидом у больных с хронической СН торасемид не только улучшает функциональный статус, но и снижает потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией СН, а также снижает общую смертность и смертность от сердечных причин. В результате этого, несмотря на более высокую по сравнению с фуросемидом стоимость торасе­мида, общие затраты на лечение одного больного с хрони­ческой СН, получавшего торасемид, оказываются пример­но в 2 раза меньше, главным образом за счет сокращения затрат на стационарное лечение (уменьшение среднего количества дней, проведенных в стационаре больными, получавшими торасемид).

Наиболее убедительные данные, указывающие на благо­приятное влияние торасемида на течение и исходы хро­нической СН по сравнению с фуросемидом, были полу­чены в крупном нерандомизированном исследовании TORIC (TORsemide In Congestive heart failure), в котором по открытому протоколу сравнивали влияние торасемида и фуросемида на смертность и нефатальные исходы у 2303 больных с хронической СН преимущественно II-III ФК (95%). Предварительные данные указывали на более низкую общую и сердечно-сосудистую смертность в груп­пе больных, получавших торасемид (10 мг/сут), по срав­нению с больными, получавшими фуросемид (40 мг/сут). Для более углубленного анализа были отобраны 1377 боль­ных с СН, которых детально обследовали с интервалом 3 мес: 778 больных получали торасемид (10 мг/сут), 527 — фуросемид (40 мг/сут) и 72 — другие диуретики. Средняя продолжительность наблюдения составила 9,2 мес.

Результаты исследования TORIC показали, что у больных с хронической СН терапия торасемидом сопровождалась достоверным снижением общей смертности (в среднем на 52%) по сравнению с больными, получавшими фуросемид или другие диуретики. Под влиянием торасемида досто­верно снизилась сердечная смертность (в среднем на 60%) и значительно, но недостоверно, снизился риск внезапной смерти (на 66%).

Таким образом, клинические наблюдения и результаты исследования TORIC, а также нескольких других проспек­тивных и ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с хронической СН длительно действу­ющий петлевой диуретик торасемид более эффективно, чем короткодействующий диуретик фуросемид, умень­шает клинические проявления СН, снижает ФК, потреб­ность в повторных госпитализациях в связи с декомпен­сацией СН и общую и сердечно-сосудистую смертность. Также была продемонстрирована более высокая клиниче­ская эффективность и безопасность торасемида у больных с хронической СН по сравнению с таковыми фуросемида и других диуретиков. Длительный диуретический эффект и антиальдостероновая активность обусловливают поло­жительное влияние торасемида на долгосрочный прогноз больных с СН и его способность снижать выраженность миокардиального ремоделирования.

Фармакоэкономический анализ показал, что примене­ние торасемида вместо фуросемида для длительного лече­ния больных с хронической СН не только более эффектив­но, но и более экономично.

Следует особо подчеркнуть, что результаты всех пере­численных выше исследований базируются на исполь­зовании торасемида с немедленным высвобождением (IR (immediate release) формы). Торасемид с замедленным высвобождением (SR) создавался для достижения большей продолжительности действия и клинической эффективно­сти. Пролонгированная форма торасемида по сравнению с обычной (IR) имеет такую же биодоступность, но достовер­но более низкую скорость адсорбции и менее выраженные колебания концентрации препарата в плазме крови.

В литературе описано, что в течение первого часа после перорального приема объем выделенной мочи при приеме препарата с немедленным высвобождением больше, чем при приеме лекарственной формы с пролонгированным высвобождением. Так, в работе M.J. Barbanoj et al. раз­ница в объеме мочи в первый час после приема препаратов составила 123,3 мл (578,27 по сравнению с 455 мл соответ­ственно). Учитывая, что импульсы в мозг от мочевого пузыря формируются при его наполнении более 150 мл, предполо­жили, что этот объем не будет оказывать значимого влия­ния на количество позывов к мочеиспусканию, что нашло подтверждение в сравнительном исследовании торасеми­да с различными формами высвобождения. При приме­нении торасемида у 16 здоровых добровольцев в течение 4 дней количество неотложных позывов к мочеиспусканию у разных форм высвобождения было сопоставимо. После приема SR формы отмечались 1-2 эпизода неотложного позыва к мочеиспусканию в среднем через 1,37 и 3,03 ч, а после применения IR торасемида – 1-2 эпизода через 1,12 и 3,03 ч. При этом средние субъективные оценки интенсив­ности позывов, оцененные по визуально-аналоговой шкале, были 81,25 и 74,06 у формы с замедленным высвобождени­ем и 83,87 и 77,2 с обычным высвобождением.

Интересные результаты получены S. Gropper et al.: при назначении торасемида с замедленным высвобожде­нием в дозе 5 мг было больше острых позывов к мочеи­спусканию, чем при использовании обычного торасемида в дозе 5 мг. Эта доза рекомендована для лечения больных с артериальной гипертензией, поэтому, по мнению авто­ров, меньшее количество острых позывов будет лучше субъективно переноситься и таким образом применение обычного (IR) торасемида при артериальной гипертензии является предпочтительным. При приеме 10 мг торасемида немедленного высвобождения количество мочеиспу­сканий было больше по сравнению с 10 мг SR торасемида. Учитывая, что дозу 10 мг чаще используют в лечении оте­ков у пациентов с СН, то управляемый и прогнозируемый диурез является тем положительным моментом, который обусловливает целесообразность применения обычной формы торасемида.

При применении новой лекарственной формы (торасе­мида SR) препарат поступает в плазму крови постепенно, что дает возможность уменьшить колебания его концен­трации в крови, то есть снижается выраженность макси­мального пика концентрации препарата в плазме. Всасывание происходит медленнее, отражаясь на увели­чении t_макс, при этом максимальная концентрация снижа­ется, а биодоступность остается неизменной.

При анализе литературных данных можно сделать вывод, что у обоих препаратов торасемида с различной формой высвобождения концентрация активного веще­ства в крови уже через 6 ч становилась сопоставимой, при этом выделенный за сутки объем мочи, количество натрия, хлора и калия у пациентов, принимавших торасемиды различных форм высвобождения, не различались. При ежедневном приеме торасемидов с различ­ным высвобождением как количество неотложных позы­вов к мочеиспусканию, так и сила позывов, оцененная по визуально-аналоговой шкале, были сопоставимы. При этом только у торасемида немедленного высвобождения доказана способность уменьшать фиброз миокарда при СН, и положительное влияние на смертность пациентов, в отличие от формы с замедленным высвобождением, для которой отсутствуют доказательства положительного вли­яния на фиброз миокарда у пациентов с СН.

Целью крупного многоцентрового рандомизирован­ного клинического исследования TORAFIC было изучение эффектов торасемида SR и фуросемида на уменьшение миокардиального фиброза у больных с хронической СН. В исследование включено 155 пациентов с хрони­ческой СН ІІ-ІУ ФК ЫУНА, которые 8 мес принимали торасе­мид SR (10-40 мг в день) или фуросемид (40-160 мг в день) на фоне оптимального лечения СН. Влияние торасемида и фуросемида на фиброз миокарда оценивали по измене­нию концентрации сывороточного пропептида проколла­гена I типа (РІСР). Результаты исследования не показали различий в уровнях сывороточного РІСР при длительном лечении торасемидом SR или фуросемидом.

Торасемид с замедленным высвобождением имел более низкую максимальную концентрацию и удлиненное мак­симальное время по сравнению с формой немедленного высвобождения при эквивалентном системном распре­делении и метаболизме обеих лекарственных субстанций. Среди прочих причин отсутствия влияния торасемида SR на фиброз миокарда могут рассматриваться особенности его высвобождения, то есть более медленная и низкая концентрация препарата в крови, которая, возможно, яви­лась недостаточной для торможения синтеза коллагена.

Таким образом, торасемид с немедленным высвобожде­нием является единственным длительно действующим пет­левым диуретиком, который ингибирует высвобождение альдостерона и норадреналина, образование коллагена в миокарде и ремоделирование желудочков, а также снижа­ет сердечно-сосудистую смертность по сравнению с фуро­семидом. В целом результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с хронической СН торасемид с немедленным высвобождением:

•      улучшает функцию ЛЖ сердца;

•      снижает смертность;

•      снижает частоту и длительность госпитализаций по поводу СН;

•      улучшает качество жизни;

•      увеличивает переносимость физических нагрузок;

уменьшает ФК СН NYНА.