Антигипертензивная терапия

Олмесартан (в дозе 20-40 мг/сут) вводили в течение 24 нед. Препараты, принимаемые для лечения других заболеваний, таких как АГ, дислипидемия и сахарный диабет, не меняли за данный период. От каждого больного было получено инфор­мированное согласие. Дизайн исследования одобрен этиче­ским комитетом медицинской школы университета Тохо.

Измерение МК и анализ

Все испытуемые были обследованы с помощью сканирования методом однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭТ) с исполь­зованием радиофармпрепарата ^99mТс-этилцистеинат-димера (ЭЦД) до и после 24-недельного курса терапии олмесартаном. В каче­стве группы контроля было 8 лиц, соответствующих испытуемым по возрасту (средний возраст 68,9 года), без АГ, кардиоваскуляр­ных заболеваний и инсульта в анамнезе (табл. 2). ОФЭТ проводи­ли через 10 мин после внутривенного болюсного введения 1,5 мл  ^99mТс- ЭЦД.            

Таблица 2. Клинические характеристики лиц группы контроля

Обследование с помощью ОФЭТ проведено с исполь­зованием вращающейся y-камеры (Prism 3000; производства Picker International Inс., г. Бедфорд Хайз, штат Огайо).

Данные ОФЭТ головного мозга проанализированы с помо­щью переработанной версии 3-мерной стереотаксической модели изучаемой области (ИО), разработанной Takeuchi et al. [10]. В общей сложности установлено 636 ИО в билате­ральных зонах коры головного мозга и полушариях мозжечка. Общий МК рассчитан исходя из всех данных для 636 ИО голов­ного мозга в целом, включая оба полушария головного мозга и мозжечка. Изображения ОФЭТ были разделены в зависимо­сти от регионального МК на 24 симметричных (правых и левых) зоны: мозолисто-краевая (calloso-marginalis), прецентральная, центральная, теменная,ангулярная, височная,затылочная, перимозолистая (pericallosal), лентикулярные ядра, таламус, гиппокамп и полушария мозжечка (рисунок). Данные общего и регионального МК отображали в формате мл/100г/мин.

Артериальное давление и данные МК выражали как среднее значение ± стандартное отклонение. Артериальное давление до и после лечения олмесартаном сравнивали с помощью пар­ного Г-критерия Стьюдента. Статистические множественные сравнения данных МК среди 3 групп — контроля и пациентов до и после лечения олмесартаном были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа (АNОVА) и метода Scheffe. Статистическая значимость была установлена на уровне Р<0,05 для всех критериев.

Результаты

Олмесартан хорошо переносился всеми лицами. После 24 нед приема олмесартана средние САД и ДАД снизились до 130,4±4,2 мм рт. ст. и 78,2±7,0 мм рт. ст. соответственно, свиде­тельствуя о том, что терапия олмесартаном значительно сни­зила САД и ДАД (см. табл. 1).

В сравнении с группой контроля лица с АГ имели прибли­зительно на 15% меньший общий МК до назначения олме­сартана. Лечение олмесартаном восстанавливало состояние после гипоперфузии головного мозга у всех лиц (табл. 3). Региональный МК во всех кортикальных зонах был на 11-20% ниже у лиц с АГ, однако в таламусе и мозжечке между 2 группа­ми отличий не было. МК лобной, теменной и височной зон уве­личился в пределах регулирования после назначения олме­сартана. Лечение олмесартаном существенно не повлияло на региональный МК в затылочной зоне, лентикулярных ядрах, таламусе и мозжечке (см. табл. 3). Таким образом, восстанов­ление регионального МК произошло в основном в передней зоне циркуляции.

Обсуждение

Наши испытуемые пожилого возраста с АГ имели приблизи­тельно на 11-20% меньший МК по сравнению с нормотензив- ными лицами группы контроля. После 24-недельного курса олмесартана у данных лиц произошло восстановление состо­яния после гипоперфузии головного мозга до нормальных уровней. Нормализация регионального МК была особенно заметна в лобной, теменной и височной долях.

В физиологическом состоянии МК находился под контролем механизмов ауторегуляции, которые не зависят от изменений артериального давления. Кривая цереброваскулярной ауторе­гуляции у лиц с АГ смещена вправо, что приводит к снижению цереброваскулярной согласованности за счет вазоконстрик- ции и патологического прироста [11]. В предыдущих исследо­ваниях отмечают гипоперфузию головного мозга у лиц с АГ, даже у тех, у кого неврологическая симптоматика отсутствует [1, 2]. Наиболее уязвимы зоны МК у лиц с нестабильной АГ. Сокращение регионального МК наиболее выражено в лобной и височной долях [1] либо в верхней лобной, задней темен­ной и затылочной зонах [3]. До назначения олмесартана наши испытуемые с АГ продемонстрировали снижение МК преиму­щественно в лобной, теменной и височной зонах коры голов­ного мозга. После лечения олмесартаном МК в этих зонах вер­нулся к контрольным уровням. Значительных изменений МК не наблюдалось в таламусе и мозжечке.

В ряде сообщений отмечались эффекты антигипертензив- ных средств на циркуляцию в головном мозге у лиц с АГ [3, 12, 13]. У пациентов пожилого возраста с неконтролируемой АГ назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фер­мента (иАПФ) лизиноприла повышало скорость кровотока в средней мозговой артерии (СМА) [12]. Однако в указанном исследовании не изучали возможность иАПФ усиливать МК у таких лиц.

Предыдущее исследование с применением ОФЭТ головного мозга с ^99mТс-гексаметипропилен-аминоксимом (ГМПАО) было проведено среди лиц среднего возраста с АГ, леченных иАПФ эналаприлом (5 лиц) либо диуретиком (10 пациентов) [3]. У этих лиц до антигипертензивной терапии региональный МК был на 15-20% ниже по сравнению с группой контроля. Через 24 нед антигипертензивной терапии МК во всех регионах уве­личился на 7-11% по сравнению с уровнями до проведения терапии [3]. Закономерно возникает вопрос: каким образом БРА воздействуют на МК в условиях АГ? Как известно, ренин- ангиотензиновая система оказывает существенное влия­ние на сосудистую регуляцию [4, 5, 14, 15]. У крыс с АГ было обнаружено повышение экспрессии цереброваскулярных рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ1) [14]. БРА приводят к обратному развитию цереброваскулярного патологическо­го роста и воспаления, а также могут улучшать эластичность сосудов головного мозга. Считается, что антиишемический механизм БРА связан с блокированием рецепторов АТ1 в головном мозге. Кроме того, ингибирование рецепторов АТ1 потенцирует экспрессию АТ2, приводя к увеличению активности эндотелиальной синтазы оксида азота и стимуля­ции его образования [14]. Экспериментальные исследования показали, что некоторые БРА, возможно, обладают протек­торными механизмами в отношении экспериментальной ише­мии головного мозга [6-9, 14, 15]. Трансгенные линии мышей с человеческими генами ренина и ангиотензина продемон­стрировали усугубление фокальной церебральной ишемии после окклюзии СМА, а после лечения валсартаном ише­мия головного мозга и неврологический дефицит уменьши­лись [15]. При длительном приеме телмисартана улучшалась ауторегуляция МК и уменьшалась сосудистая гипертрофия у спонтанно гипертензивных (СГ) крыс [5]. Предварительное лечение кандесартаном нормализует цереброваскуляр­ную ауторегуляцию и тормозит прогрессирование инфар­кта головного мозга у реперфузированных СГ крыс после окклюзии СМА [6]. Олмесартан приостанавливает ишемиче­ское повреждение после временной фокальной церебраль­ной ишемии у крыс линии Спраг Доули, реперфузированных после окклюзии СМА [7]. Другие модели ишемии головного мозга продемонстрировали усиление протекторных эффек­тов олмесартана в комбинации с блокатором кальциевых каналов азелнидипином[8] или с эритропоэтином [9].

Однако помимо указанных экспериментальных исследова­ний, эффективность БРА на МК у лиц с АГ должным образом не выяснена. Одно исследование с использованием позитронно- эмиссионной томографии с радиофармпрепаратом — мечен­ной кислородом-15 водой — показало, что лечение лозартаном не приводит к значимой альтернации общего или региональ­ного МК от исходного и после воздействия ацетазоламида [13]. В этом исследовании лозартана испытуемых ранжировали по возрасту, от 52 до 65 лет (средний возраст — 60,8 года), и дли­тельности терапии, варьировавшей от 8 до 23 нед. Однако дан­ные относительно МК у лиц с АГ и испытуемых из группы кон­троля с нормотезией не сравнивали [13].

Наши данные относительно МК убедительно свидетельст­вуют о том, что олмесартан оказывает благоприятное влияние на перфузию головного мозга у лиц с АГ в возрасте старше 65 лет. Кардиологические исследования олмесартана также выявляли, что этот БРА улучшает эндотелийзависимую коро­нарную дилатацию у лиц с АГ независимо от снижения арте­риального давления [16]. Преимущества олмесартана могут помочь защитить от повреждения головной мозг у лиц с АГ. Необходимы дальнейшие исследования эффектов олмесарта­на на перфузию головного мозга у лиц с тяжелой АГ или орга­ническими поражениями.

В заключение отметим, что полученные нами данные указы­вают на то, что лечение олмесартаном положительно влияет на гипоперфузию головного мозга у пожилых лиц с АГ I или II степени, без кардиоваскулярных заболеваний и инсульта. В дополнение к антигипертензивным эффектам олмесартан показывает многообещающие потенциальные эффекты в отно­шении гемодинамики головного мозга.

Благодарность.

Мы благодарим профессора Yasuo Iwasaki из отделения неврологии Медицинского центра университета Омори за критические рекомендации и поддержку

Список литературы находится в редакции.