Профессор Сиренко Ю.Н. /ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г.Киев/

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире [1, 2]. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиаль­но определяющим величину сердечно-сосудистой смертности.

В настоящее время выделяют пять классов пре­паратов первой линии терапии АГ: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все они снижают по­вышенное артериальное давление посредством воз­действия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализа­цию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связан­ной с ними смерти [1, 2, 16].

Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного паци­ента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета. Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует прово­дить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии – моно­терапию и комбинированное лечение. При этом проведенные проспективные исследования убеди­тельно показывают, что в подавляющем большин­стве случаев невозможно достичь целевых значе­ний АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объемзависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования ком­бинации антигипертензивных препаратов становит­ся неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие са­харным диабетом, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009 года в городе Барселона состоял­ся ежегодный конгресс Европейского общества кар­диологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что:

·       рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекар­ственного средства;

·    комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие то­лерантности и способствует большей приверженно­сти больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотен­зивных препаратов, исходя из современной базы ис­следований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), — ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотен­зина II (АРА) + АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заклю­чается в том, что одновременное использование пре­паратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические меха­низмы гипертензии. Это позволяет более эффек­тивно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8, 24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает со­четание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Именно эта комбинация, по данным двух крупных международ­ных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основ­ных сердечно-сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004 года появились первые ре­зультаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнива­лись 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор + диуретик и дигидропиридиновый АКК + иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсуль­ты). В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефа­тального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше на 30%.

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком в сни­жении риска сердечно-сосудистых событий и смер­ти от сердечно-сосудистой причины у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20]. В данном исследовании сравни­вали комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином с комбинацией иАПФ с гидрохлортиазидом у 12 600 больных гипертен­зией с высоким риском (старше 60 лет, САД>160 мм рт.ст. и поражение органов-мишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ с АКК обеспечила снижение ри­ска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравне­нию с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД. Это дало ученым основания сде­лать заключение, что результаты ACCOMPLISH при­водят неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК и бросают вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у боль­ных с сахарным диабетом II типа), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7 %) наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбиниро­ванной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31, 37].

Необходимо отметить, что кроме повышения эф­фективности антигипертензивной терапии исполь­зование комбинации иАПФ с АКК позволяет зна­чительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый по­бочный эффект дигидропиридиновых АКК, как пе­риферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает значительно реже, при этом значи­тельно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эф­фектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лече­нию АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при ле­чении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метабо­лическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

АКК используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практиче­ски у всех категорий больных АГ [10, 17, 39, 44].

В основе антигипертензивного действия АКК ле­жит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладко-мышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего перифе­рического сосудистого сопротивления, системно­го систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротективный эффект. АКК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастоличе­скую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ре­моделирования сосудов (снижается жесткость со­судистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36, 45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препара­тами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили метаанализ, включивший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных диги­дропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления [5].

В исследовании PREVENT [42] продемонстри­ровано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным ультра­звукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атероскле­роза (p< 0,001) у больных с исходным атеросклеро­тическим поражением сонных артерий более 70 %. Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипро- лиферативными свойствами, со снижением депо­нирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение риска основ­ных сердечно-сосудистых осложнений на 31% при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвящен­ные оценке отдаленной эффективности антагони­стов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYSTEur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе ин­сультов) у пожилых пациентов. Результаты этих ис­следований нашли отражение в современных реко­мендациях по лечению АГ.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.

Наиболее часто в клинической практике исполь­зуются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуж­дается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, ле­вовращающий изомер амлодипина имеет меньше побочных реакций. В научных публикациях описы­ваются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии, в котором по­сле переключения 314 больных АГ с периферически­ми отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут отеки исчезли у 310 пациентов (98,75 %) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. Однако следует отметить, что в настоящее время это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и умень­шения побочных эффектов. За пределами внимания остался и тот факт, что пока отсутствует доказа­тельная база сопоставимой эффективности класси­ческого рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В про­цессе лечения мы должны предотвратить развитие органных поражений, сердечно-сосудистых ослож­нений и смерти. За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то что иссле­дование SESA было опубликовано еще в 2002 году, в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L- и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера. Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L-изомера вызы­вать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной сти­муляции синтеза N0 эндотелиальными клетками.

Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факто­рами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная за­щитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13, 19, 25—27]. Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндо­телиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемиче­ских изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различ­ных вариантов течения ИБС [12, 14, 15, 23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препа­рат на лидирующие позиции в лечении АГ и профи­лактике сердечно-сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет оказывать антиатерогенное воздействие и не будет обладать аналогич­ными рацемату органопротективными свойствами. Поэтому нельзя говорить не только о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенно­стью рекомендовать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда АКК дигидропиридинового ряда рекомендованы в Европейских ре­комендациях по лечению АГ.

Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, по­вышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролифера­ции мезангиальных клеток. Наиболее выражены не- фропротективные свойства у препарата 3-го поколе­ния лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], в котором изучалось влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с сахарным диабетом, оценивали эффек­тивность и безопасность лерканидипина по сравне­нию с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и умеренной АГ. В результате проведенного исследо­вания были сделаны следующие выводы:

·       лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД 2-го типа с АГ;

·       как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии;

·       как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастоли­ческого АД;

пациенты хорошо переносят лечение как лер­канидипином, так и рамиприлом;

·    лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ мо­жет использоваться для терапии пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана для других дигидропиридиновых произ­водных.

Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [32], в котором лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., не­смотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к те­рапии лерканидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случа­ев удалось достичь его целевого значения. Хотя из­менений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличе­ние его клиренса с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл/мин (р = 0,019), а также снижение концентрации хо­лестерина в плазме с221± 46 до 211 ±35 мг/дл (р=0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), ни у одного пациента не отмечено отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что в отличие от большинства АКК лерканидипин расширяет не толь­ко приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и со­бирательных трубочек при спонтанной АГ [34].

Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Пре­парат вызывает вазодилатацию без существенно­го повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38]. Обладая вы­соким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липид­ного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18].

Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на по­казатели мозгового кровотока [3, 4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у пре­парата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26, 35]. Препарат, лишенный R-изомеров, не мо­жет противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явле­ния апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].

Благодаря особой фармакокинетике и, возмож­но, более выраженным нейропротективным свой­ствам лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал значительные преимущества перед другими совре­менными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008 года в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспектив­ного исследования по изучению влияния ряда со­временных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе стати­стических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare. Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 год включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного ле­чения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего граждан­ство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75 % выше, чем в группе Леркамена. Различия показате­лей смертности на протяжении всего периода иссле­дования представлены на рис. 1. Интересно, что от­каз от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88 % выше, чем в группе Леркамена.

Безусловно, данные, полученные в анализах та­кого типа, обладают менее сильными доказательны­ми свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее на осно­вании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

Выводы

·  Дигидропиридиновые АКК длительного дей­ствия — высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротективными свой­ствами — способны эффективно предотвращать воз­никновение инсультов.

·   Данные последних международных исследова­ний свидетельствуют в пользу целесообразности ис­пользования комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ.

·     АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную из изученных к настоящему времени комбинаций эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

·      При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.