статья № 29 Долженко М.М., Довганіч Н.В.
Національна медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика
НДЦ «Інститут кардіології ім. акад.Н.Д.Стражеско»
Які є варіанти реперфузії міокарда?
Відомо, що процес повного або часткового відновлення кровотока в ішемізованій зоні міокарда може відбуватись спонтанно або штучним шляхом [2,3,7].
Спонтанна реперфузія може розвиватись внаслідок лізису або реканалізації коронарного тромбу, припинення спазму коронарної артерії, посилення колатерального кровотока в ділянці ішемії.
Штучна реперфузія досягається за допомогою внутрішньокоронарного або внутрішньовенного введення тромболітичних агентів, а також хірургічних методів (перкутанна транслюмінальна коронарна ангіопластика (ПТКА), аортокоронарне шунтування та ін.) [5,25,39,49]. Однак, незважаючи диференційований механізм, поновлення кровотока в оклюзованій артерії викликає ряд процесів, об'єднаних у термін «реперфузійні» ушкодження міокарда, які негативно впливають на відновлення функції ішемізованого міокарда [1,3,9,43].
Які відомі прояви реперфузійного ушкодження міокарда?
Реперфузійне ушкодження міокарда може проявлятись у вигляді:
- реперфузійних аритмій (РА), які представлені шлуночкової екстрасистолією, прискореним ідіовентрикулярним ритмом (ПІР), шлуночковою тахікардією (ШТ) і фібриляцією шлуночків (ФШ) [14,26,28,32,53];
- феномена «оглушення» міокарда (stunning myocardium), тобто його оборотної постішемічної дисфункції [12,17,44,48];
- ушкодження судин мікроциркуляторного русла і відсутність відновлення коронарного кровотока на рівні тканин ( феномен “no-reflow”) [31,33,47];
- прискореного розвитку некрозу кардіомоцитів, функція яких була порушена попередньою ішемією;
[1,43].
Найбільшу проблему представляють РА, тому що дотепер не з'ясовані механізми їх виникнення та необхідність їх лікування.
Аритмії, індуковані реперфузіє звичайно виникають відразу після відновлення прохідності судини як наслідок різких клітинних, метаболічних і локальних електрофізіологічних змін [2,3,42,51].
Які відомі механізми реперфузійного ушкодження міокарда?
В основі розвитку реперфузійного ушкодження міокарда, а отже і РА лежать наступні механізми, які доповнюють один одного та взаємозалежні:
- несприятливі ефекти реоксигенації ішемізованої тканини з утвором вільних радикалів кисню («кисневий парадокс») [1,8,11,15];
- надлишковий вступ іонів кальцію (Са²+) з екстрацелюлярного простору всередину кардіоміоцита (КМЦ) із наступним порушенням функції мітохондрій, зниженням продукції аденозинтріфосфата (АТФ), утвором контрактури КМЦ і, надалі, їх загибеллю («кальцієвий парадокс») [12,18,51];
- механічне ушкодження КМЦ під час відновлення кровотока [8,22,43].
Позитивний вплив кисню на функціональний стан серця в ранньому періоді інфаркту міокарда (ІМ) багато в чому обумовлене зменшенням розміру зони ішемії та збереженням більшої кількості КМЦ, здатних до ефективного скорочення [6,9,15,35]. З іншого боку, реоксигенація є важливим чинником, що сприяє розвитку аритмій [2,31,36,47].
При утворенні гідроксильного радикала (ОН‾), що є сильним окислювачем, що і запускають процеси перекісного окиснення ліпідів (ПОЛ) у біомембранах кардіоміоцитів [2,5,8,15], було встановлено, що під його впливом причиною виникнення брадіаритмій і наступної зупинки серця є не ушкодження скорочувального міокарда та асистолія, а ушкодження синусового вузла (СУ) і депресія генерації в ньому імпульсів, тобто порушення функції автоматизму [15].
При електрофізіологічних дослідженнях встановлено, що підвищення рівня вільних радикалів призводить до аритмогенних змін характеристик потенціалу дії, порушенням різних фаз деполяризації та збільшенню автоматизму, яке проявляється у вигляді порушень ритму [10,14,15,41
Велика увага в розвитку реперфузійного ушкодження приділяється активованим поліморфноядерним лейкоцитам, які здатні продукувати велику кількість супероксидних аніонів і є джерелом протеіназ, зокрема еластази, колагенази та ліпооксигенази, що секретуються в позаклітинне середовище при де грануляції і володіють потужною альтеративною дією на клітинні мембрани [1,8,9,29,48]. Також вони сприяють вивільненню біологічно активних речовин (тромбоксан, лейкотрієни, що активізують тромбоцитарний фактор), які беруть участь у локальній реакції запалення [15,31]. Крім того, значення нейтрофілів у патогенезі реперфузійного ушкодження міокарда обумовлене їхньою здатністю закупорювати капіляри в зоні ішемії/реперфузії, що лежить в основі феномена “ no-reflow” [21,24,33].
Не менш значимим механізмом реперфузійного ушкодження міокарда є раннє перевантаження клітин кальцієм [18,20,22,46]. Вміст кальцію в цитоплазмі КМЦ підвищується ще в період ішемії внаслідок порушення функції ДО+/Nа+-Са²+ насосів і NА+/Са²+ обмінного механізму в умовах дефіциту АТФ. Відразу ж після реперфузії відбувається ресинтез АТФ, що уможливлює поновлення зворотного захоплення Са²+ саркоплазматичним ретикулумом і його “перекачування” у позаклітинне середовище. Оскільки до цього часу концентрація Са²+ у цитоплазмі клітин виявляється значно підвищеної, амплітуда кальцієвих струмів різко збільшується, що створює умови для виникнення РА [1,9,14,51].
При ішемії/реперфузії внаслідок надлишку вільних радикалів кисню спостерігається ушкодження судин мікроциркуляторного русла в багатьох органах, включаючи серце, що призводить до виникнення феномена “no-reflow”[10,24,33]. По даним ряду авторів, під час відновлення кровотока зниження коронарної перфузії призводить до виникнення аритмій і постішемічної скорочувальної дисфункції (stunning myocardium) [12,17,44]. Це може підтверджуватись тим, що при використанні скавенджеров вільних радикалів і вазодилятаторів (нітропрусид натрію, дипіридамол) [15,23] не відбувається підвищення перфузійного тиску в коронарних артеріях, спостерігається швидке відновлення потенціалу дії, що сприяє відновленню скорочувальної здатності міокарда та зменшенню частоти розвитку аритмій [10,14,42].
Існує думка про дію на початковому етапі відновлення кровотока додаткового (механічного) фактора ушкодження мембран КМЦ у зв'язку з їхнім перерозтягненням і розривами [8,9,19,22].
Вищевикладені зміни поряд з ішемією і некрозом клітин внаслідок ГІМ сприяють формуванню аритмогенного субстрату, який, по сучасних уявленнях, є зоною електричної нестабільності і характеризується порушенням нормальних фізіологічних співвідношень між швидкістю проведення імпульсу та тривалістю рефрактерного періоду у сусідніх групах міоцитів. Це обумовлює локальні порушення провідності, рефрактерності та автоматизму, що призводить до формування електричної негомогенності міокарда шлуночків [3,4,14,42].
Розвиток ГІМ супроводжується значною активацією симпатоадреналової системи і викидом катехоламінів, які беруть участь у розвитку процесів ішемії/реперфузії. Їхній вплив призводить до дестабілізації ліпідного обміну в КМЦ, активуючи процеси ПІЛ, порушенню регуляції тонусу судинного русла, змінюючи мікроциркуляцію міокарда та беручи участь, у розвитку феномена “ no-reflow”. Крім того, катехоламіни безпосередньо впливають на електрофізіологічні параметри міокарда, активізуючи ектопічний автоматизм і трігерний механізм ініціювання шлуночкових аритмій, а також, сприяють формуванню петлі “re-entry” і запуску ШТ і ФШ [3,4,11,42]. Вищевикладене пояснює можливість застосування блокаторів адренергічних структур для попередження розвитку реперфузійних ускладнень [3,42].
Чи залежить розвиток реперфузійних аритмій від швидкості проведення реперфузії?
Встановлений зв'язок між швидкістю реперфузії, тривалістю попередньої ішемії та виникненням реперфузійних аритмій [3,27,37,47]. Раптове відновлення кровотока веде до реоксігенації та вимиванню токсичних метаболітів; це надає тканині гетерогенність і електричну нестабільність, що у свою чергу, сприяє розвитку аритмій [3,14,24]. Тривалість ішемії впливає на виразність метаболічного ушкодження в реперфузійний період: чим довше період ішемії міокарда, тим більше ступінь ішемічного/реперфузійного ушкодження та вище частота розвитку РА [9,25,39].
Чи є залежність між репепрфузійними аритміями та попередньою ішемією?
Прослідковується зв'язок між розвитком РА та ступенем оборотної ішемії; схоже, що в некротизованих клітинах РА не виникають [25,43,44]. Це припущення пояснює той факт, що для розвитку деяких РА необхідна енергія ( у вигляді АТФ). Вважають, що пік виникнення РА перебуває між 5-ю і 20-ю хвилинами після відновлення кровотока, а зниження частоти їх появи прямо пропорційно виснаженню запасів АТФ [8,43].
Яким чином інтервенційні втручання впливають на розвиток реперфузійних аритмій?
Що спостерігається при інтервенційних втручаннях: емболізація дистальних відділів не може не відігравати роль у розвитку реперфузійних аритмій. Особливий вплив на розвиток клінічно значимої емболізації виявляє проведення стентування, причому більш виражене, ніж при ангіопластиці [8]. По даним J. Henriques і співавторів [31], що проаналізували результати первинної ангіопластики в 178 хворих з ГІМ, частота виявлення ознак значної емболізації ( за даними ангіографії з утворенням дистальних дефектів наповнення контрасту) становить 15,2 %, причому в 73 % хворих при цьому реєструвався гарний епікардіальний кровоток (клас TIMI 3). Розвиток емболізації частіше реєстрували у хворих з передньою локалізацією інфаркту, на тлі повторного інфаркту, багатосудинної поразки. Через 72 год після процедури остаточний розмір інфаркту міокарда, що вимірявся за даними серійного аналізу лактатдегідрогенази, у хворих з емболізацією в 2 рази перевищував розмір інфаркту у хворих без емболізації. Очікуваними були і результати 5-літнього спостереження – помирали за цей період 44 % хворих при розвитку емболізації та 9 % без такої (Р<0,001).
Автори, які вивчали значення реперфузійних аритмій (РА), що зустрічаються після успішної реканалізації закритої коронарної артерії внаслідок проведення перкутанної черезшкірної коронарної ангіоплстики (ПЧКА) у хворих з гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST вказували, що виникнення РА негайно після ПЧКА свідчать про сприятливий прогноз у даної категорії хворих [32]. 688 пацієнтам, з яких 22 % були жінками, середній вік склав 61±14 років, цукровий діабет в 25 %, дисліпідемія в 55 %, артеріальна гіпертензія – в 43 %, паління - 41 %. РА були зареєстровані в 200 пацієнтів- 29 %. У пацієнтів з РА рідше виявлявся ЦД (16 % проти 30 %, P <0.01) і АГ (48 % проти. 62 %, P <0.01), і більш короткий середній час біль-балон (201 проти 234 хвилин, P <0.01) чим пацієнти без РА. Тридцятиденна смертність була 3.7 % і 8.3 % для пацієнтів з і без РА, відповідно (P = 0.04). Відносний ризик смертності в пацієнтів з РА склав 0.46 (95%-ий довірчий інтервал 0.23-0.92) протягом 466 днів.
Чи можуть репепрфузійні аритмії бути причиною раптової коронарної смерті?
Є дані, що реперфузійні аритмії можуть бути причиною раптової смерті в гострому періоді інфаркту міокарда. Пацієнтові з ГІМ була проведена успішна коронарна реканалізація артерії за допомогою ПЧКА. Протягом однієї хвилини після введення і роздування балона розвився ідіоветрикулярний ритм, що супроводжується падінням гемодинаміки. Синусовий ритм був негайно відновлений, при балоні, що повторно роздувається, і, таким чином, повторно перервалась оксигенація крові. Автори припускають, що реперфузія з наступною реоксігенацією крові є одним з первинних факторів аритмогенеза[13 ].
Чи можливо попередити розвиток реперфузійних аритмій за допомогою лікарської терапії?
Дані експериментальних і клінічних досліджень останніх років вказують на можливість профілактики реперфузійного ушкодження КМЦ за допомогою використання лікарських препаратів, що володіють мемебранопротективними властивостями (триметазидин, магнію сульфат, кверцитин), що веде до обмеження зони некрозу, попередженню дилатації порожнини лівого шлуночка, підвищенню електричної стабільності міокарда і отже, зменшенню частоти виникнення РА [1,2,9,38].
Деякі авторами вказують на кардіопротективну дія інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) [34,40,45]. Ангіотензин-2 є одним з медіаторів виникнення реперфузійного ушкодження і РА. Він сприяє вкороченню рефрактерного періоду і підвищенню частоти серцевих скорочень [30,50]. Вазоконстрикторний ефект ангіотензина-2 створює кисневий дефіцит, що може призводити до ішемії міокарда, яка є потужним аритмогенним фактором. Установлено, що ангіотензин-2 підсилює потік Са²+ не тільки через L- тип Са²+ каналів, але і сприяє його виходу із внутрішньоклітинних запасів за допомогою ангіотензинових-2 рецепторів 1 типу; крім того, він сприяє вивільненню катехоламінів, що також призводить до перевантаження Са²+ [18,20]. Позитивні ефекти інгібіторів АПФ реалізуються за допомогою блокування продукції ангіотензина-2 і збільшення кількості брадикініна, що може стимулювати вироблення простагландинів і оксиду азоту [34,40]. До того ж інгібітори АПФ попереджають розвиток вазоспазма і підвищення агрегації тромбоцитів, а також є донатором сульфгідрильних груп, що зв'язують вільні радикали [50]. Останнім часом вивчається роль оксиду азоту (NO) при ішемічному/реперфузійному ушкодженні, однак точні механізми його протективної дії на міокард дотепер не встановлені. Передбачається, що основні його кардіозахисні ефекти реалізуються шляхом усунення Са²+ перевантаження КМЦ, зниження скоротності серцевого м'яза та споживання ним кисню, антагонізму бета-адренергічної стимуляції, антиоксидантної дії, відкриття ДО+ АТФ каналів, усунення феномена“ no-reflow” і лейкоцитарної інфільтрації, зниження вивільнення цитокінів [16, 44,52].
Хоча Са²+ є основною патологічною ланкою виникнення реперфузійного ушкодження та РА, використання блокаторов Са²+ каналів на знайшло широкого застосування [3,43,51]. У той же час доведена ефективність таких препаратів як магнію сульфат, аденозин, дипіридамол, основний механізм дії яких реалізується шляхом модулювання трансмембранного потоку іонів Са²+ і усунення кальцієвого перевантаження КМЦ [23,38,46]
Таким чином, розвиток РА внаслідок реперфузійного ушкодження міокарда є феноменом, що мають глибоку біохімічну і нейрогуморальну основу. Вивчення тонких електрофізіологічних, метаболічних механізмів виникнення РА необхідно як для оптимізації строків і способу відновлення коронарного кровотока, попередження розвитку життєнебезпечних аритмій, так і впливу на ключові патогенетичні ланки реперфузійного ушкодження.
Вищевикладені дані свідчать про назрілу необхідність розробки нових підходів до системного і внутрішньокоронарного тромболізісу, а також хірургічної реваскуляризації, що дозволяють суттєво зменшити небезпека реперфузійних ушкоджень.
REPERFUSION ARRHYTHMIAS. NEW VIEW AT OLD PROBLEM.
Dolzhenko M.N., Dovganich N.V
Summary. Appearence of RA after coronary artery opening in ischemic myocardial zone is still important problem due to development of life-threatening arrhythmias and sudden death. Literature data on etiology, pathogenesis and mechanisms of RA as a part of reperfusion injury, dependence RA on previous ischemia, size of myocardial necrosis, speed of assessment infarct-related coronary artery patency and how RA influence postinfarct ischemia are summarized in this article.
Key words: reperfusion arrhythmias, myocardial reperfusion injury, thrombolytic therapy, free radicals, infarct-related coronary artery.
Література
1. Амосова Е.Н., Дикун Я.В., Мішалов В.Г. Посібник із тромболітичної терапії // К.: It-studio, 1998. - C51-59.
2. Бобрів В.А., Малиновська І.Є. Реперфузійні аритмії: теоретичні передумови та клінічні аспекти // Лікарська справа. - 1993. - № 7. - С.23-30.
3. Бобрів В.А., Симорот В.Н. Реперфузійні аритмії: механізми розвитку, шляхи корекції // Терап. Архів. - 1993. - Том.65, № 9. - С.56-62.
4. Дядик А.І., Багрій А.Є., Приколена О.А., Вишневецький І.В., Жуков К.В. Шлуночкові порушення ритму при гострому інфаркті міокарда. Частина 2. Патогенез шлуночкових порушень ритму при гострому інфаркті міокарда // Укр. кардіол. журн. - 2001. - № 4. - С. 104-109.
5. Крижанівський В.О. Діагностика та лікування інфаркту міокарда // К.: “Фелікс”, 2000. - С. 177-210.
6. Кулішов С.К. Діагностика проявів післяішемічної реперфузії // Укр. мед. часопис – 2001. - № 3 (23) - 5-6. - С. 92-95.
7. Литвицький П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивні і патогенні ефекти реперфузії та реоксигенації міокарда. - М. ”Медицина”, 1994. -С.85-97.
8. Пархоменко А.Н Феномен невідновленого кровотока у хворих з гострим коронарним синдромом і можливі шляхи поліпшення тканинної перфузії// Укр.кард.журнал.-2007.-№5.
9. Пархоменко А.Н., Бриль Ж.В. Патофізіологічні механізми ішемічного і реперфузійного ушкодження міокарда в експериментальних дослідженнях // Укр. кардіол. журн.- 2000. - № 5-6. - С. 95-99.
10. Aielo E., Jabr R., Cole W. Arrhythmia and delayed recovery of cardiac action potential during reperfusion after ischemia // Circulation Research – 1995. - Vol.77. - P. 153-162.
11. Abuja P.M., Albertini R. Methods for monitoring oxidative stress, lipid peroxidation and oxidation resistant of lipoproteins // Clin. Chim. Acta. - 2001. - Vol. 306. - P. 1-17.
12. Ambrosio G., Chiariello M. Myocardial reperfusion injury: mechanisms and management – a review // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - P. 86-88.
13. Andrew L. Wit, Michiel J. Janse Reperfusion Arrhythmias and Sudden Cardiac Death. A Century of Progress Toward an Understanding of the Mechanisms //Circulation Research.- 2001.-Vol. 89.-P.741.
14. Aufderheide T.P. Arrhythmias associated with acute myocardial infarction and thrombolysis // Emerg. Med. Clin. N. Amer. - 1998. - Vol. 16, № 3. - P. 583-600.
15. Bolli R. Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: an overview // Cardiovasc. Drugs Ther. - 1991. - Vol. 5. Suppl.2 – P. 249-268.
16. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2001. - Vol. 33. - P. 1897-1918.
17. Bolli R., Triana J.F., Jeroudi M.O. Prolonged impairment of coronary vasodilatation after reversible ischemia: evidence for microvascular “stunning” // Circ. Res. - 1990. - Vol.67. - P. 332-343.
18. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ishemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rew. - 1999. - Vol. 79, № 3. - P. 917-1017.
19. Coetzee W.A., Owen P., Dennis S.C. et al. Reperfusion damage: free radicals mediate delayed membrane changes rather than early ventricular arrhythmias // Cardiovasc. Res. - 1990. - Vol.24. - P. 156-164.
20.Coretti M.C., Koretsune Y., Kusuoka H. et al. Glucotic inhibition and calcium overload as consequences of exogeneously generated free radicals in rabbit hearts //J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.88. - P. 1014-1025.
21. Fabiani J.N., Farak B., Lecompte T. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, Suppl. G. - P. 12-17.
22. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. et al. Myocardial damage during ischemia and reperfusion // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, Suppl. G. - P. 25-30.
23. Figueredo V.M., Diamond I., Zhou H. ey al. Chronic dipyridamole therapy produces sustained protection against cardiac ischemia-reperfusion injury // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol.277. - P. 2091-2097.
24. Gans H., Braunwald E. Coronary blood flow and myocardial ischemia// Heart disease. A Textbook of cardiovascular medicine / Ed. E. Braunwald – Phyladelphia: Toronto: Lippincott, Williams and Wilkins, 1997. - Ch. 36 – P. 1161-1183.
25. Grech E.D., Jackson M.J., Ramsdale D.R. Reperfusion injury after acute myocardial infarction // BMJ – 1995. - Vol. 310. - P. 477-478.
26. Gressin V., Gorgels A., Louvard Y. et al. S-T segment normalization time and ventricular arrhythmias as electrocadiographic markers of reperfusion during intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction //Am. J. Cardiology. - 1993. - Vol.71, № 16.- P. 1436-1439.
27. Gressin V., Gorgels A., Louvard Y. Is arrhythmogenicity related to the speed of reperfusion during thrombolysis for acute myocardial infarction ?//Europ. Heart J. - 1993. - Vol. 14. - P. 516-520.
28. Gressin V., Louvard Y., Pezzano M. et al. Holter recording of ventricular arrhythmias during intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction //Am. J. Cardiology. - 1992. - Vol. 69, № 3. - P. 152 – 159.
29. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 1872-1885.
30. Harada K., Komuro I., Hayashi D. Angiotensin II type 1a receptor is involved in the occurrence of reperfusion arrhythmias // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 351-317.
31. Henriques J., Zijlstra F., Ottervanger J. et al. Incidence and clinical significance of distal embolization during primary angioplasty for acute myocardial infarction // Eur. Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 1112-1117.
32. Ilia R, Zahger D, Cafri C et al. Predicting survival with reperfusion arrhythmias during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction.//Isr Med Assoc J.–2007-Jan.-N9(1).–P.21-23.
33. Isr H., Meduyama Associwakura K. et al. Clinical implication of the “no-reflow” phenomenon. A predictor of complication and left ventricular remodelling in reperfused anterior wall myocardial infarction // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 223-228.
34. Kingma J.H., van Gilst W.H., Peels K.H. et al. Acute intervention with captopril during thrombolysis in patients with first anterior myocardial infarction // Eur. Heart J. - 1994. - Vol. 15. - P. 898-907.
35. Kloner R.A. Does reperfusion injury exists in humans? // J. Am. Coll. Cardiology. - 1993. - Vol.21. - P. 537-545.
36. Kusama Y., Bernier M., Hearse D.J. Exacerbation of reperfusion arrhythmias by sudden oxidant stress // Circ. Res. - 1990. - Vol.67. - P. 481-489.
37. Langer A., Krucoff M.W., Klootwijk P. et al. Non-invasive assessment of speed and stability of infarct-related artery reperfusion: results of the GUSTO ST segment monitoring study. Global Utilization of Streptokinase for Occluded Coronary Arteries // Am. J. Cardiology. - 1995. - Vol.25, № 7. - P. 1552 – 1557.
38. Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia-reperfusion syndrome // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, Suppl. G. - P. 34-40.
39. Lincoff A.M., Topol E.J. Illusion of reperfusion: does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction? // Circulation. - 1993. - Vol.87. - P. 1792-1805.
40. Liu Y.H., Yang X.P., Sharov V.G. et al. Paracrine systems in the cardioprotective effect of angiotensine-converting enzyme inhibitors on myocardial ischemia/reperfusion injury in rats // Hypertension. - 1996. - Vol.27. - P. 7-13.
41. Murohara T., Kamijikkoku S., Honda T. Increased circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in acute myocardial infarction: a possible predictor of reperfusion ventricular arrhythmias// Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28, № 6. - P. 1861-1864.
42. Myerburg R.J., Kessler K.M., Castellanos A. Recognition, clinical assessment and management of arrhythmias and conduction disturbances // Hurst's The heart, arteries and veins / Ed. by R.W. Alexander, R.C. Schiant, V. Fluster et al. - N.Y., San Francisco: Mcgraw-hill, 1998. - Ch.27. - P. 873-941.
43. Оpie L.H. Reperfusion injury and its pharmacological modification// Circulation. - 1989. - Vol.80, № 4. - P.1049-1061.
44. Pabla R., Buda A.J., Flynn D.M. et al. Nitric oxide attenuates neutrophil-mediated myocardial contractile dysfunction after ischemia and reperfusion // Circ. Res. - 1996. - Vol. 78. - P.65-72.
45. Pfeffer J.M., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial // N. Eng. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P.669-677.
46. Pitarys C.J., Virmani R., Vildibill H.D. // Reduction of myocardial reperfusion injury by intravenous adenosine administered during the early reperfusion period // Circulation. - 1991. - Vol.83, № 1. - P.237-247.
47. Sadanahan S., Hochman J. S. Early reperfusion, late reperfusion, and open artery hypothesis: an overview // Progress in Cardiovasc. Diseases. - 2000. - Vol.42, № 6. - P.397-404.
48. Seino Y., Setsuta K., Tomita Y. Increased plasma levels of interleukin-6 and myocardial stunning after coronary reperfusion therapy // Am. J. Cardiology. - 1995. - Vol. 76, № 10. - P. 718-720.
49. Simoons M.L., Amold A. Tailored thrombolytic therapy: a perspective // Circulation. - 1993. - Vol. 88, № 6. - P. 2556-2564.
50. Timmermans P.B., Wong P.C., Chiu A.T. et al. Angiotensin 2 receptors and angiotensin 2 receptor agonists // Pharmacol. Rev. - 1993. - Vol.45. - P.205-251.
51. Van Wagoner D.R., Bond M. Reperfusion arrhythmias: new insights into the role of the Na+/ Ca2+ exchanger // J. Moll. Cell. Cardiol. - 2001. - Vol.33. - P. 2071-2074.