ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА: фокус на лерканидипин

М.Н. ДОЛЖЕНКО, д.м.н., профессор

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Ввиду значительной распространенности инсульта в мировой популяции все большее внимание уделяется данной проблеме в медицинской прессе. Так, в опубликованном в 2011 году статистическом отчете Американской ассоциации сердца подчеркивается увеличение смертности вследствие данного заболевания, представлены в количественном выражении факторы риска и механизмы разви­тия артериальной гипертензии (АГ) как фактора риска инсульта [1].

Следует отметить, что в изданном в 2011 году в Украине аналитическо-статисти­ческом пособии «Регіональні особливості рівня здоров'я народу України» под ред. акад. НАМН Украины В.М. Коваленко и проф. В.М. Корнацкого [2] предикторам развития и статистической значимости инсульта также уделено большое внима­ние. Так, средняя ожидаемая продолжительность жизни в Украине в 2010 году — 69,8 года, причем у мужчин — 65,1, а у женщин — 74,2 года. При этом наблюдает­ся низкий комплайенс выполнения рекомендаций, вследствие чего 20 % мужчин и 36 % женщин имеют 1-ю и 2-ю стадии гипертонической болезни. Распространен­ность инсультов в 2010 году на 100 тысяч населения составляет 282,3 (0,15 %), а заболеваемость — 282,3 (0,4 %), при этом среди трудоспособного населения рас­пространенность и заболеваемость составили 94,6 на 100 тысяч. Таким образом, мы видим, что как в американской, так и в украинской популяции с каждым годом возрастает необходимость в первичной профилактике инсультов [2].

Клиническое значение биомеханического состояния артериальной стенки

Известно, что одним из механиз­мов повышения уровня АД являют­ся биомеханические свойства арте­риальной стенки. Наиболее часто и давно используемый неинвазивный метод оценки региональной жестко­сти сосудов – измерение скорости распространения пульсовой волны (V). V_пв в молодом и зрелом возрасте существенно выше в сосудах мышеч­ного типа. Так, V_пв по аорте составляет 4–6 м/с, в то время как в перифе­рических артериях мышечного типа – 8–12 м/с. Величина V_пв зависит не только от упруго-вязких свойств сосудистой стенки, но и от вязкости крови, чувствительна к частоте пуль­са, высоте АД.

У больных с АГ увеличение жест­кости крупных артерий является не­зависимым фактором риска развития сосудистых событий. Так, аорталь­ная жесткость и толщина комплекса интима-медиа выступали как неза­висимые маркеры субклинических изменений артерий у лиц молодого возраста [3]. С другой стороны, при измерении жесткости артерий у 2835 пожилых пациентов (средний возраст 71 год) было обнаружено, что V_пв в аорте увеличилась и соответственно увеличился и риск развития ишеми­ческой болезни сердца. Результаты оставались высокими даже с учетом толщины интима-медиа сонных ар­терий, плече-лодыжечного индекса и пульсового давления.

Представленные данные под­тверждаются датским исследова­нием, в котором у 1678 больных в возрасте от 40 до 70 лет было об­наружено, что скорость пульсовой волны аорты ассоциировалась с воз­растанием риска сердечно-сосуди­стых заболеваний с 16 до 20 % [4]. Оказалось, что ухудшение высоко­эластических свойств сосудов может выступать в роли того упущенного фактора, который способен обеспе­чить более точное прогнозирование. Так, в Фрамингемском исследовании было установлено, что высокая ско­рость пульсовой волны ассоциирует­ся с 48% увеличением риска сердеч­но-сосудистых событий, а также что скорость распространения пульсо­вой волны дополнительно повышает степень прогнозирования их риска (интегрированный индекс дискри­минации – 0,7 %; Р < 0,05) [5].

В другом исследовании было по­казано, что увеличение скорости рас­пространения пульсовой волны на участке сонная – бедренная артерии на 3,5 м/с было сопряжено с увели­чением относительного риска разви­тия первичных коронарных событий на 34 % [6]. В своем исследовании Laurent et al. доказали, что увеличение V_пв по аорте на 5 м/с ассоциируется с увеличением на 34 % смертности от всех причин и на 51 % – сердечно-со­судистой смертности [7]. В возраст­ном диапазоне 70 лет и более риск развития сердечно-сосудистых собы­тий увеличивается на 19 % с каждым увеличением V_пв по аорте на 1 м/с [8]. Повышение индекса амбулаторной артериальной жесткости (при суточ­ном мониторировании АД) является непрямым маркером поражения по­чек при первичной гипертензии [9]. В большой когорте гипертензивных лиц пожилого возраста уровень общего холестерина плазмы крови не корре­лировал со степенью жесткости арте­рий [10]. Следует особо отметить, что рекомендации Европейского обще­ства гипертензии 2007 года, а также обновленные в 2009 году предполага­ют целесообразность измерения арте­риальной жесткости у больных с ар­териальной гипертензией, исходя из предположения о том, что увеличение V_пв по аорте более 12 м/с указывает на субклиническое поражение органов-мишеней.

Для оценки артериальной эла­стичности и жесткости используется индекс аугментации (ИА), который описывает возвратную волну, зависит от скорости распространения пуль­совой волны и АД, а также обратно пропорционален частоте сердечных сокращений и росту. Этот параметр в полной мере отражает преднагрузку на сердце [11].

V_пв аорты выступает предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов группы высокого риска с артериальной ги­пертензией и терминальной стадией почечной недостаточности. Увеличе­ние V_пв по аорте на 1 м/с сопряжено с увеличением на 39 % риска разви­тия сердечно-сосудистых событий [12]. У больных с сахарным диабетом и конечной стадией почечной недо­статочности регистрируется увели­чение V_пв по аорте по сравнению с возрастным контролем. Повышенная V_пв по аорте является предиктором смертности в популяции людей по­жилого возраста [8].

До какого уровня следует снижать АД, или роль J-кривой в прогнозе кардиоваскулярных событий

Еще 30 лет назад в работах экс-президента Европейского общества по гипертензии A. Zanizetti было опубликовано исследование, опи­сывающее так называемый парадокс J-кривой, при котором у пациентов на фоне антигипертензивного лечения с систолическим АД 120—125 мм рт.ст. и диастолическим АД 75 мм рт.ст. раз­вивались тяжелые кардиоваскулярные осложнения.

В 1987 году группа британских исследователей опубликовала ретро­спективный анализ 939 леченых паци­ентов, у которых диастолическое АД ниже 85–90 мм рт.ст. ассоциировалось с увеличением фатального риска ин­фаркта миокарда (ИМ) (у пациентов с предшествующей стенокардией). В поддержку этих данных были опу­бликованы результаты исследований Alderman et al. [13], наблюдавших в те­чение 4 лет огромное количество нелеченных ранее пациентов, у которых также чаще развивался ИМ при более низких цифрах ДАД. Появилось мно­го новых работ, в которых также опи­сывался подобный эффект антигипер­тензивного лечения. Вследствие этого Европейское общество по гипертен­зии рекомендовало целевым сниже­нием АД считать АД не ниже чем 130-139 мм рт.ст. – систолическое и 80-85 мм рт.ст. – диастолическое [14].

Медикаментозная и немедикаментозная первичная профилактика инсульта

В опубликованном в 2011 году Консенсусе экспертов по гипер­тензии у пожилых лиц ACCF/AHA (2011) особое внимание уделяется изменению образа жизни для каждо­го пациента с АГ: отказу от курения, уменьшению массы тела, снижению чрезмерного употребления алкого­ля, ежедневной физической нагруз­ке, уменьшению употребления соли, насыщенных жиров и всех жиров, увеличению количества потребления овощей и фруктов [15].

Известно, что в соответствии со всеми рекомендациями сегодня для начальной или поддерживающей те­рапии АГ следует применять антигипертензивные препараты пяти клас­сов: тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы в комбинации или в виде монотерапии [16].

Первичная профилактика инсульта антагонистами кальция

К группе пациентов с повышен­ным риском развития инсульта отно­сятся больные со стойкой АГ с циф­рами 180/105 мм рт.ст. и выше незави­симо от других факторов риска; с АГ независимо от уровня АД при нали­чии любого из таких дополнительных факторов риска, как ИБС, клиниче­ский симптом начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга, сахарный диабет, атеросклеро­тическое поражение сонных артерий, гипертонические церебральные кри­зы; с АГ при гипертрофии миокарда; при гиперрениновой форме АГ; с АГ с постоянным или пароксизмальным нарушением ритма сердца; с АГ при перенесенных преходящих наруше­ниях мозгового кровообращения или инсультах с хорошим восстановле­нием функций (в этих случаях речь идет о профилактике повторных острых нарушений мозгового крово­обращения).

В известном метаанализе девяти исследований, проведенном с участи­ем более 68 000 пациентов, опубли­кованном в журнале Lancet (2003 г.), подчеркивается положительный эф­фект антагонистов кальция у больных с инсультом при осторожном приме­нении у лиц с сердечной недостаточ­ностью [17]. Особо подчеркивается значение антагонистов кальция при следующих состояниях: изолирован­ная систолическая гипертензия (у пациентов пожилого возраста); стено­кардия; гипертрофия левого желудоч­ка; атеросклероз коронарных и сон­ных артерий; период беременности; у лиц негроидной расы.

Влияние антагонистов кальция на центральное аортальное давление, индекс аугментации и жесткость артерий

Имеются различия во влиянии на снижение центрального артериального давления, индекса аугментации и жест­кости аорты антигипертензивных пре­паратов. Из табл. 1 видно, что данные показатели снижаются при примене­нии таких групп препаратов, как ин­гибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, нитраты [18].

Следует отметить влияние анта­гониста кальция — лерканидипина на центральное пульсовое давление у больных с изолированной систоличе­ской гипертензией. 59 пациентов стар­ше 60 лет с нелеченой изолированной АГ были рандомизированы для полу­чения одного из рекомендованных антигипертензивных препаратов – периндоприла, атенолола, лерканидипина или бендрофлуазида — в течение 10 недель после 2-недельного «отмы­вочного» периода. Следует отметить, что при получении всех 4 препара­тов снизилось как пульсовое перифе­рическое, так и систолическое АД. Центральное пульсовое давление было снижено при применении как периндоприла, так и лерканидипина и ди­уретика. Атенолол на центральное пульсовое давление влияния не ока­зывал. Следует отметить, что лерканидипин снижал аугментационный индекс, в то время как атенолол по­вышал его [19].

Особенности механизма действия лерканидипина

Основной механизм действия лерканидипина, как и других антаго­нистов кальция, заключается в обра­тимой блокаде потенциалзависимого трансмембранного тока ионов каль­ция через каналы L-типа в гладкомы­шечных клетках сосудов и кардиомиоцитах. Результатом подобного дей­ствия являются системная перифе­рическая вазодилатация и снижение АД, а также вазодилатирующее вли­яние на коронарные артерии сердца. Среди фармакологических особен­ностей лерканидипина следует от­метить его высокую липофильность, с чем связывают постепенное начало и значительную продолжительность действия препарата [20, 21]. Указан­ное свойство препарата обусловлено химической структурой его молеку­лы — наличием в ней боковой двой­ной фенилалкиловой цепи. Лерканидипин оказывает преимущественное влияние на сосуды, т.е. является ва­зоселективным препаратом, и в те­рапевтических дозах практически не оказывает отрицательного инотропного действия.

Влияние лерканидипина на выживаемость больных с артериальной гипертензией

На заседании 30-го Ежегодного научного митинга Совета Австралии по изучению высокого артериально­го давления в Мельбурне (2008) был сделан доклад, в котором на осно­вании данных страховых компаний, обеспечивающих государственное покрытие расходов на медицинскую помощь для граждан Австралии, де­лался вывод о наличии различий в выживаемости больных с АГ, которые лечились разными представителями блокаторов кальциевых каналов при длительном их применении в период с января 2003 по декабрь 2006 года. В итоге было сделано заключение, что у пациентов, которые получали лерканидипин в течение 50 месяцев, процент смертности был значительно ниже по сравнению с получавшими фелодипин, амлодипин и нифедипин (рис. 1) [22].

Таким образом, учитывая особен­ности фармакологического механиз­ма действия лерканидипина, а также его влияние на центральное аорталь­ное давление, индекс аугментации, можно объяснить выживаемость больных при применении данного препарата, что и было представлено в докладе в Мельбурне.

В Украине лерканидипин пред­ставлен под торговым названием Леркамен (компания «Берлин-Хеми/ Менарини»).

Литература

1.     Veronique L. Roger, Alan S. Go, Donald M. Lloyd-Jones et al. Heart Disease and Stroke Statistica — 2011 Update: A Report From the American heart Association // Circulation, originally published online december 15, 2010.

2.     Регіональні особливості рівня здоров’я народу України / Під ред. акад. НАМН України В.М. Кова­ленко і проф. В.М. Корнацького. — К., 2011. — 162 с.

3.     Oren A., Vos L.E., Uiterwaal C.S. et al. Aortic stiffness and carotid intimal- media thickness: two independent markers of subclinical vascular dama­ge in young adults? // Eur. J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 33. — P. 949­954.

4.     Hansen T.W., Staessen J.A., Torp- Redersen C. et al. Ambulatory arterial stiffness index predict stroke in a general population // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24, № 11. — P 2347­2352.

5.     HarloffA., Strecker C., Reinhard M. et al. Combined measurement of carotid stiffness and intima-media thickness improves prediction of complex aortic plague in patients with ischemic stro­ke // Stroke. — 2006. — Vol. 37, № 11. — P 3708-3713.

6.     Boutouyrie P, Tropeano A.I., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P 10-15.

7.     Laurent S., Boutouyrie P, Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor ofall cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients // Hypertension. — 2001. — Vol. 37. - P. 1236-1241.

8.     Meaume S., Benetos A., Henry O.F. et al. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects > 70 years of age // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P 2046-2050.

9.     Ratto E., Leoncini G., Viazzi F. et al. Ambulatory arterial stiffness index and renal abnormalities in primary hypertension // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24, № 10. — P 2033-­2038.

10.  Dart A.M., Gatzka C.D., Came­ron J.D. et al. Large artery stiffness is not related to plasma cholesterol in a trial of subjects with hyperten­sion // Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. — 2002. — Vol. 24. — P 962­-968.

11.  Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д. Пружно-еластичні властивості артерій: визначення, методи до­слідження, значення у практиці лікаря-кардіолога // Укр. кардіол. журн. — 2008.

12.  Safar M.E., Blacher J., Pannier B. et al. Central pulse pressure and mortality in end stage renal failure // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P 735-738.

13.  Alderman M.H., Ooi W.L., Mad- havan S., Cohen H. Treatment- induced blood pressure reduction and the risk of myocardial infarction // JAMA. — 1989. — 262. — 920-­924.

14.  Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:  The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardio­logy (ESC) // J. Hypertens. — 2007. — 25. — 1105-187.

15.  Wilbert S. Aronow, Jerome L. Fleg, Carl J. Pepine et al. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly: Clinical Expert Consensus Documents. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Docu­ments // Circulation. — 2011. — 123. — 2434-2506: originally published online April 25, 2011.

16.  Lever A.F., Brennan PJ. Medical research council trial of treatment of hypertension in older adults // Clin. Exp. Hypertens. — 1993. — Vol. 15. — P 941-949.

17.  Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events:     results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2003. — 362. — 1527-1535.

18.  McEniery C.M. Antihypertensive drugs & Central Blood Pressure. — 2009.

19.  Isla S. Mackenzie, Carmel M. McEniery, Dhakam Z. et al. Comparison of the Effects of Antihypertension Agents on Central Blood pressure and Arterial Stiffness in Isilated Systolic Hypertension // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P 409-413.

20.  Herbette L., Vecchiarelli M., Sarta- ni A. et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties // Blood Press. — 1998. — Suppl. 2. - P. 10-17.

21.  McClellan K., Jarvis B. Lercani­dipine. A review of its use in Hypertension // Drugs. — 2000. — V. 60(5). — P 1123-1140.

22.  Qrtiz M., Calcino G., Solvay Pharma­ceuticals et al. Inferred mortality differences between dihydropyridine antihypertensives // Hypertension. — 2009. — 53. — 1116.