Візір В.А., Волошина І.М.

Запорізький державний медичний університет, кафедра внутрішніх хвороб № 2

ЛЕРКАНІДИПІН: НОВІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕТИЧНОГО ЛІКУВАННЯ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

Резюме. Стаття присвячена оцінці впливу лерканідипіну на гемодинамічні та нейроімунологічні показ­ники у хворих на гіпертонічну хворобу різного додаткового ризику та із супутнім ожирінням. Установле­но, що тривале лікування лерканідипіном суттєво впливає на рівень артеріального тиску та здатність корегувати діастолічну дисфункцію лівого шлуночка. Лерканідипін реалізує свої ефекти завдяки збіль­шенню плазмового вмісту вазодилатуючого кальцитонін-ген-регулюючого пептиду.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, лерканідипін.

Вступ

Гіпертонічна хвороба (ГХ) є одним із найбільш поширених захворювань – кількість хворих, які страждають від АГ, у світі становить близько одно­го мільярда [2, 3]. Неконтрольована артеріальна гі­пертензія (АГ) асоціюється з високим ризиком ви­никнення кардіоваскулярних, цереброваскулярних та ренальних ускладнень. Безсумнівними є факти достовірного зниження частоти цих ускладнень у пацієнтів з АГ, які ефективно лікуються [11]. Осно­вними фармакологічними групами для лікування АГ є інгібітори ангіотензинперетворюючого фер­менту (іАПФ), блокатори повільних кальцієвих каналів, діуретики, бета-блокатори та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ [2, 3]. У проведеному масштабному метааналізі не було встановлено сут­тєвих переваг однієї групи препаратів перед іншою щодо здатності знижувати артеріальний тиск (АТ), а в чинних вітчизняних та європейських рекомен­даціях із лікування АГ вказується на необхідність враховувати ініціальний кардіоваскулярний ризик пацієнта та супутні захворювання при виборі антигіпертензивної терапії [2, 3, 7].

Незважаючи на накопичений досвід застосу­вання антигіпертензивних препаратів та результати порівняльної ефективності різних фармакологіч­них чинників між собою, актуальним залишається вивчення нових властивостей препаратів та меха­нізмів їх впливу на основні ланки патогенезу захво­рювання.

Одним із препаратів, що найбільш ефективно знижують АТ, є антагоніст кальцію лерканідипін [5, 9]. Його перевагами є висока ліпофільність, мембраноконтрольована фармакокінетика й один із найкращих профілів переносимості в класі [7]. Лерканідипін конкурентно зв’язується з дигідропіридиновими локусами кальцієвих каналів L-типу в гладком’язових клітинах судин і кардіоміоцитах, пригнічуючи трансмембранний потік іонів кальцію і сприяючи розслабленню гладкої мускулатури. За­вдяки високій ліпофільності лерканідипін добре розчиняється в мембранних структурах і здатний накопичуватися всередині гідрофобного компартменту подвійного фосфоліпідного шару клітинних мембран. У ряді клінічних порівняльних дослі­джень продемонстрована висока антигіпертензивна ефективність лерканідипіну [7]. Була виявлена тотожна антигіпертензивна ефективність лерканідипіну в добовій дозі 20 мг і амлодипіну в дозі 10 мг у подвійному сліпому перехресному дослідженні хворих на АГ 1-2-го ступеня [6]. На сьогодні бра­кує міжнародних рандомізованих багатоцентрових досліджень із вивчення антигіпертензивної дії лерканідипіну та його здатності зменшувати ступінь ризику серцево-судинних ускладнень у хворих на гіпертонічну хворобу. Актуальним залишається ви­вчення впливу препарату на гемодинамічні та нейроімунологічні показники.

Метою дослідження стала оцінка впливу лерканідипіну на гемодинамічні та нейроімунологічні показники у хворих на гіпертонічну хворобу різно­го додаткового ступеня ризику.

Матеріал та методи дослідження

Обстежені 44 пацієнти (25 чоловіків, 19 жінок; віком 40—68 років, середній вік 57,0 ± 3,5 року) із ГХ ІІ (22 особи) та ІІІ стадій (22 особи) згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіоло­гів [3]. Контрольну групу становили 20 практично здорових нормотензивних пацієнтів (11 чоловіків, 9 жінок) віком 37–57 років, середній вік 50,0 ± 4,1 року.

Критерії включення хворих у дослідження: уста­новлений діагноз ГХ ІІ або ІІІ стадії, наявність перенесеного ішемічного інсульту давністю біль­ше ніж 1 рік (у випадку ГХ III стадії), вік хворих більше ніж 18 років, синусовий ритм серця, згода на участь у дослідженні. Критерії виключення: на­явність симптоматичних артеріальних гіпертензій, серцева недостатність III—IV функціонального класу за NYHA, цукровий діабет, гострий коро­нарний синдром в анамнезі давністю менше ніж 6 місяців, фракція викиду лівого шлуночка < 45 %, тяжка ниркова та печінкова недостатність.

Параметри гемодинаміки визначали за допомо­гою вимірювання клінічного АТ, дуплексної ехокардіографії для визначення структурно-функціональних змін серця. Нейроімунологічні показники — плаз­мовий рівень нейропептиду Y (NPY), норадреналіну, кальцитонін-ген-регулюючого пептиду (КГРП), трансформуючого фактора росту β1 (ТФР-β1) та концентрацію інтерлейкінів-6, -10 (ІЛ) – визначали на базі центральної науково-дослідної лабораторії ЗДМУ за допомогою імуноферментного аналізу з ви­користанням реактивів Peninsula (Велика Британія), IBL (Німеччина), Invitrogen (США), ЗАТ «Вектор- Бест» (Росія) відповідно. Усі показники, що вивчалися, були визначені двічі: до початку лікування та через 1 рік. Лерканідипін (Леркамен®, «Берлін-Хемі АГ») призначався в дозі 10—20 мг на добу per os. Клінічна характерис­тика обстежених осіб, супутні захворювання і тера­пія наведені в табл. 1. Як видно з даних табл. 1, оби­дві групи були порівнянними між собою за віком та статтю. Привертає увагу велика кількість осіб із супутнім ожирінням.

Більшості хворих (75 %) було призначено аспі­рин та статини, що пов’язано з потребою корек­ції високого та дуже високого додаткового ризику в пацієнтів. Отримані результати представляли у вигляді середньої (M), похибки середньої (m) або 95% довірчого інтервалу. Внутрішньо- і міжгрупові відмінності оцінювали за допомогою двовибіркового Т-тесту або χ²-тесту залежно від виду даних у рамках програми StatPlus 2009. Статистично зна­чущими вважали відмінності між показниками при відхиленні нульової гіпотези й рівні значущості p < 0,05 [1].

Результати та їх обговорення

Аналіз отриманих результатів показав, що на початку лікування хворі на ГХ значно відрізняли­ся за показниками кардіогемодинаміки та нейроімунологічним статусом від аналогічних значень у контрольній групі (табл. 2, 3). Рівень АТ, кількість хворих із діастолічною дис­функцією ЛШ, величини LAVI та ІММЛШ були значно більшими за аналогічні в нормотензивних осіб. Жоден хворий на ГХ не мав адекватного контролю АТ до лікування. Частота серцевих ско­рочень та фракція викиду ЛШ були порівнянними з показниками в контрольній групі. Протягом одно­го року антигіпертензивного лікування відбулися суттєві зміни показників, що вивчались, в обсте­жених осіб. Відзначено достовірне зниження рівня САТ і ДАТ на тлі прийому лерканідипіну. Через рік лікування в більшості хворих спостерігали адекват­ний контроль АТ. Частота верифікації діастолічної дисфункції ЛШ на тлі лікування зменшилася вдвічі (р < 0,05), про що додатково свідчило зменшення показника LAVI на 14 % (р < 0,05) у групі прийому лерканідипіну. Зазначені зміни кардіогемодинаміки на тлі лікування блокатором повільних кальці­євих каналів були реалізовані, очевидно, завдяки впливу на різні ланки патогенезу ГХ, що можна прослідкувати за динамікою нейроімунних показ­ників (табл. 3).

До початку лікування у хворих на ГХ відзначала­ся активація симпатичної ланки автономної нерво­вої системи: спостерігалося підвищення плазмово­го вмісту норадреналіну та нейропептиду Y; рівень вазодилатуючого кальцитонін-ген-регулюючого пептиду був нижчим, ніж у контрольній групі, що свідчило про пригнічення вазодилатації. Досто­вірно вищою в пацієнтів із ГХ виявилася плазмова концентрація трансформуючого фактора росту β1, що є відображенням активації фібротичних про­цесів [10]. Порівняно з контрольною групою в гі- пертензивних хворих був наявний імунологічний дисбаланс, що проявлявся збільшеним умістом прозапального ІЛ-6 та зменшенням рівня проти­запального та імуномодулюючого ІЛ-10. Через 1 рік лікування плазмовий рівень КГРП зріс на 71 % (р < 0,05). Рівні трансформуючого фактора рос­ту β1 та прозапального ІЛ-6 зменшилися на 25 % ф < 0,05) та 41 % ф < 0,05) відповідно. Антигіпертензивне лікування призвело також до збільшення рівня ІЛ-10 у сироватці крові в 3,4 раза. Рівні плаз­мових маркерів активності симпатичної нервової системи — норадреналін та NPY — достовірно не змінилися під впливом лерканідипіну. Таким чи­ном, антигіпертензивне лікування лерканідипіном протягом одного року асоціювалося з позитивними змінами кардіогемодинаміки у хворих на ГХ, що є результатом впливу лікування на різні патогене­тичні ланки захворювання. Лерканідипін реалізує свої ефекти завдяки збільшенню плазмового вміс­ту КГРП та подальшій системній вазодилатації, а також частково знижуючи рівні фіброзогенного ТФР-βl та прозапального ІЛ-6. Антипроліферативні властивості блокатора потенціалзалежних кальцієвих каналів щодо гладком’язових клітин були описані раніше в експерименті [8]. Результа­ти високої ефективності лерканідипіну у хворих на ГХ із наслідками інсульту та в осіб з ожирінням є перспективними для подальших досліджень засто­сування препарату в цього контингенту хворих.

Висновки

1.  Лерканідипін проявляє високу антигіпертензивну ефективність при лікуванні хворих на гіпер­тонічну хворобу помірного, високого, дуже ви­сокого додаткового ризику, а також у пацієнтів із супутнім ожирінням.

2.  Лерканідипін реалізує свої ефекти завдяки збільшенню плазмового вмісту вазодилатуючого кальцитонін-ген-регулюючого пептиду, знижуючи плазмовий рівень трансформуючого фактора росту β1, без негативного впливу на симпатичну актива­цію.

Перспективи подальших досліджень. Зважаючи на отримані дані щодо нових механізмів дії та ефек­тивності лерканідипіну у хворих на ГХ ІІІ стадії, які перенесли ішемічний інсульт, перспективним вважаємо проведення подальших рандомізованих клінічних досліджень щодо вивчення ефективності цього препарату в первинній та вторинній про­філактиці інсультів.

Список літератури

1.     Герасимов А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Ге­расимов. — М.: Медицинское информ. агентство, 2007. — 480 с.

2.     Рекомендації Української Асоціації кардіологів з про­філактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артері­альної гіпертензії. — К. : ППВМБ, 2008. — 80 с.

3.     Сіренко Ю.М. Гіпертонічна хвороба і артеріальні гі­пертензії / Ю.М. Сіренко. — Донецьк, 2011. — 304 с.

4.     Bang L.M. Lercanidipine: A Review of its Efficacy in the Management of Hypertension / Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. // Drugs. — 2003. — Vol. 63, № 22. — Р. 2449-2472.

5.     Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients / Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. [et al.] ACCOMPLISH Trial Investigators // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 2417-2428.

6.     Double-blind crossover study of lercanidipine versus am­lodipine in the treatment of mild-to-moderate essential hyperten­sion / De Giorgio L.A., Orlandini F., Malasoma P. еt al. // Curr. Ther. Res. — 1999. — 60. — 511-20.

7.     Law M.R. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 ran­domised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies / Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. // B.M.J. — 2009. — Vol. 338. — P. 1665-1683.

8.     Novel mechanisms of the antiproliferative effects of am­lodipine in vascular smooth muscle cells from spontaneously hy­pertensive rats / Lai Y.M., Fukuda N., Su J.Z. [et al]// Hypertens. Res. — 2002. — Vol. 25. — P. 109-115.

9.     Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascu­lar events / ONTARGET Investigators: Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. [et al.]//N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1547-1559.

10.  TGF-β1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II/Schultz J.E.J., Witt S.A., Glascock B.J. [et al.]// J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 787-796.

11.  The seventh report of the Joint National Committee on pre­vention detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC VII Report / Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. [et al.]// JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 2560-2573.