Статья № 57. Долженко М.М., Перепельченко Н.А., Поташев С.В., Соколова Л.К.

Кафедра кардіології та функціональної діагностики

КМАПО ім. П.Л.Шупика

(ректор – чл.-кор. АМН України, проф. Ю.В.Вороненко)

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренко АМН України

(директор – чл.-кор. АМН України, проф. Н.Д. Тронько),

В останні роки визначені фактори, вирогідно пов'язані з розвитком першого інфаркту міокарда (ІМ): високий коефіцієнт рівню ароА, паління, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, абдомінальне ожиріння, психосоціальні фактори, недостатнє вживання фруктів і овочів, знижене фізичне навантаження та регулярне вживання алкоголю (більш 3 раз у тиждень). Ризик розвитку ІМ при наявності у хворого всіх перерахованих умов досягає 90,4 %. У той же час смертність від серцево-судинних захворювань у групі пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) II типу становить 65-75% [4], причому, клінічна картина розвитку гострого інфаркту міокарда (ГІМ) часто відрізняється атиповістю перебігу [3]. Так, у 30 % хворих може спостерігається розвиток ГІМ на тлі нормального або навіть зниженого вмісту у крові загального холестерину (ЗХС), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), при гемодинамічно не значущім стенозуванні коронарних артерій, що часто обумовлене наявністю ЦД 2-го типу [25], при якому виражені порушення метаболізму глюкози сполучаються з діабетичною дисліпідемією у вигляді збільшеного вмісту у плазмі крові вільних жирних кислот, тригліцеридів (ТГ), дрібних щільних високоатерогенних часток ЛПНЩ, зменшенням вмісту ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) [16]. Ці метаболічні порушення закономірно супроводжуються розвитком системного запалення, оксидантного стресу, що в сукупності призводить до порушення функції судинного ендотелію, а потім до розвитку запалення, безпосередньо в стінці судини [13].

Прийнято вважати, що активність запалення при атеросклерозі визначається рівнем у крові таких запальних маркерів, як С-Реактивний білок (СРБ), сироватковий амілоїд А, фібриноген, фактор фон Віллебранда, церулоплазмін, інтерлейкін-6, а також, у деякій мері, загальною кількістю лейкоцитів і ШОЕ [15].

Числені дослідження демонструють зв'язок між вмістом у крові СРБ і ступенем важкості, поширеності атеросклеротичного ушкодження судин, частотою кардіоваскулярних подій [20, 23, 26]. Підвищена концентрація СРБ є більш значущим предиктором серцево-судинних катастроф, чим рівень ЛПНЩ. [22].

Пошкодження ендотелію, що передує дестабілізації атероми, супроводжується вивільненням запальних медіаторів, що активують відповідні сигнальні молекули. Багато імунологічних факторів, такі як інтерлейкін-6 та фактор некрозу пухлин α, вивільняються при ушкодженні судинної стінки, стимулюючи синтез СРБ гепатоцитами [7]. СРБ індукує продукцію хемокінів, молекул адгезії та власних СРБ-рецепторів, що забезпечують залучення в зону пошкодження моноцитів/макрофагів і подальший розвиток запальної реакції [8]. Результатом судинного запалення є зниження продукції NO з вазодилатуючими властивостями конституціональної No-синтетази [19]. Комбінація масивного депонування ліпідних часток у субендотеліальному матриксі, запальної реакції у судинній стінці та зменшення компенсаторної вазодилятації може призводити до зниження міокардіальної перфузії і, як наслідок, - до ішемії міокарда.

Внаслідок цього, можна використовувати концентрацію СРБ у якості маркера для дослідження способу медикаментозної корекції у хворих із серцево-судинною патологією. У ряді робіт продемонстроване зниження концентрацій СРБ у хворих з ГІМ, інсультом або атеросклеротичним уражнням периферичних артерій на тлі терапії інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), бета-адреноблокаторами, нітратами, триметазидіном, статинами [10, 11, 17, 21].

Широко відомий метод використання гемосорбції в лікуванні ІХС. Але клінічна практика показала, що лікувальний ефект 4-х разового застосування ентеросорбенту протягом декількох днів прирівнюється ефекту гемосорбції [1,6]. Крім того, слід зазначити, що при застосуванні ентеросорбції хворий уникає ризику розвитку ускладнень, пов'язаних з оперативним втручанням, контакту із кров'ю та лімфою, а також з'являється можливість застосування ентеросорбційної терапії при амбулаторному лікуванні. Одним із перспективних шляхів вирішення проблеми детоксикації продуктів запалення у хворих з ІХС можна вважати застосування ентеросорбента, який містить кремній – гідрогель метилкремнієвої кислоти – ентеросгель (ЕГ).

Метою даної роботи являється оцінка ефективності ентеросорбційної терапії гідрогелем метилкремнієвої кислоти – ентеросгелем на тлі стандартної терапії у хворих з ІХС у комбінації з ЦД II типу.

Матеріали і методи

Обстежено 25 хворих з ІХС та ЦД II типу, що перебували на лікуванні в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренко АМН України у відділенні діабетології. Обстеження проводилися на кафедрі кардіології та функціональної діагностики НМАПО імені П.Л.Шупика. Практично у всіх хворих спостерігалася гіпертонічна хвороба II ст., з приводу чого всі вони одержували антигіпертензивну терапію. У всіх хворих спостерігали стабільну гіперглікемію, рівень глюкози ранком натще перевищував 6,2 ммоль/л. Вік пацієнтів у середньому складав 54,3±5,7 року, а індекс маси тіла - 30,7±7,3 кг/м2. Тривалість існування клінічно вираженої ІХС при наявності ЦД II типу склала (10,0±7,1) року, стенокардія II-III функціонального класу (ФК) виявлена у 72,7% хворих, IV ФК – у 27,2%. Більшість (19) обстежених пацієнтів з ЦД одержували таблетовані цукрознижуючі препарати, 6 – були переведені на одержання інсуліну. Діабетична нефропатія I-II ступені (по класифікації А.С. Єфімова [2]) виявлена в 6 хворих.

Гідрогель метилкремнієвої кислоти („Ентеросгель”) застосовували в дозі 15-20 мг 1-2 рази в добу протягом місяця на тлі стандартної антиангінальної та гіпоглікемічної терапії. Пацієнти, що були включені у дослідження, не отримували ліпідкоригуючих препаратів. Контрольну групу склали 15 хворих, порівняних за віком, статтю, характером клінічного перебігу захворювання, стану кардіогемодинаміки, толерантності до фізичного навантаження та виразності гіперглікемії, які отримували стандартну антиангінальну та гіпоглікемічну терапію.

У крові хворих визначали основні показники обміну ліпідів і ліпопротеїдів: вміст ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ЛПВЩ, показники обміну вуглеводів – вміст у крові глюкози та глікозольованого гемоглобіну (Hba1c). Наявність і активність системного запалення визначали за рівнем СРБ у плазмі крові.

Усі визначення проведені на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “Cormay Plus” з використанням стандартних наборів фірми “Cormay” (Польща).

Дослідження проведені при поступленні хворих у клініку та через 1 міс спостереження. Отримані результати оброблені статистично із застосуванням різницевого методу та критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Отримані дані свідчать про істотну коригуючу дію, гідрогелю метилкремнієвої кислоти на досліджувані біохімічні показники, нормалізації обміну ліпідів, ліпопротеїдів і глюкози, зменшенні виразності системного запалення. У результаті відбувалося достовірне зменшення вмісту у крові глюкози (на 19 %, P<0,05) і глікозильованого гемоглобіну (на 17 %, P<0,01).

Суттєво знижувалася активність системного запалення та вміст ліпідів у крові. Так, рівень СРБ у крові знизився на 31 % (P<0,01), ТГ – на 15 % (P<0,02) (табл. 1). У результаті зменшився атерогенний показник плазми: вміст у ній ЛПДНЩ зменшився на 5 % (P<0,05), тоді як вміст у плазмі ЛПНЩ, зменшився на 20 % (P<0,01). Та збільшився вміст ЛПВЩ на 39 % (P<0,05). Також спостерігали тенденцію до зниження вмісту загального ХС у крові (на 4 %, P<0,05). У результаті зниження атерогенного попоказника плазми індекс атерогенності зменшився на 13 % ( Р<0,05).

Таблиця 1. Вплив гідрогелю метилкремнієвої кислоти на біохімічні показники крові у хворих з ІХС і ЦД II типу.

Гідрогель метилкремнієвої кислоти впливав і на обмін аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартаттрансамінази (АСТ). Ці показники вирогідно знизилися на 13% і 14% відповідно.

Відомо, що порушення ліпідного обміну мають загальні етіопатогенетичні механізми, що не залежать від нозології. Зміни метаболізму при дисліпідемії носять системний характер, що супроводжується також порушенням різних функцій печінки, яка часто є органом-мішенню при ліпідному дистрес-синдромі (ЛДС), який розвивається як системна патологічна реакція організму на основі порушень ліпідного обміну у вигляді патобіохімічних і патоморфологічних процесів, що виходять за рамки органа-мішені, що сприяє виникненню нових або прогресуванню наявних захворювань [ 5 ].

Відомо, що основну роль у розвитку морфофункціональної патології печінки відіграє її ретикулоендотеліальна система, що діє в тісній метаболічній кооперації з гепатоцитами і мікрофлорою шлунково-кишкового тракту. Найбільш важливою ланкою патогенезу ЛДС є порушення ентерогепатичної циркуляції вільних жовчних кислот (ЖК)- природного механізму холестеринового гомеостазу.

Первинні ЖК синтезуються в гепатоцитах з холестерину і надходять у жовч у складі коньюгата із гліцином і таурином. У тонкій кишці під впливом числених травних ферментів відбувається деконьюгація ЖК. Утворюються їх солі, що беруть участь в утворенні міцелл, необхідних для всмоктування жирів. Після всмоктування жирів ЖК залишаються в порожнині тонкої кишки і за механізмом зворотнього зв'язку абсорбуються у здухвинній кишці у кров (близько 85-89%). ЖК, що всмокталися із кров'ю по воротній вені транспортуються в печінку і знову включаються до складу жовчі. Інші 10-15% ЖК виводяться, в основному, у складі калу. Ця втрата ЖК заповнює їхнім синтезом у гепатоцитах, для чого використовується холестерин.

Посилене розмноження бактерій у тонкій кишці приводить до підвищеної деконьюгації зв'язаних ЖК з утворенням їх токсичних ендогенних солей, що порушують мікроциркуляцію в стінці кишки, що призводить до всмоктування практично всього пулу ЖК. Зменшується їхній синтез у гепатоцитах, підвищується вміст холестерину в плазмі крові, що обумовлене відсутністю потреби для його використання в синтезі ЖК. Порушується природній механізм холестеринового гомеостазу ЖК, формується дисліпопротеїнемія [5].

У патогенезі атерогенної дисліпопротеїнемії при ЦД провідну роль відіграє порушений метаболізм ліпопротеїдів, ТГ [18]. Він включає зростання секреції гепатоцитами ЛПДНЩ, що супроводжується порушенням кліренсу ЛПДНЩ і хіломікронів, нагромадженням у крові їх часток, яким притаманна висока атерогенність [14]. Зростання вмісту в плазмі ЛПДНЩ корелює з появою дрібних щільних часток ЛПНЩ і ЛПВЩ, які мають відповідно посилюючу проатерогенну та послаблюючу антиатерогенну дію [9].

При зміні ЖК у печінку із кров'ю надходить велика кількість ендотоксину, що продукується грамнегативною мікрофлорою. Для його зв'язування спочатку використовуються антиатерогенні ЛПВЩ. Збереження підвищеної ендотоксемії призводить до депресії ретикулоендотеліальної системи печінки та гепатоцитів, активізації числених цитокінових каскадів і системи пероксидації крові, пригніченню антиоксидатного захисту організму. У крові збільшується кількість модифікованих форм ЛПНЩ, яким притаманна значна атерогенна властивість. Створюються реальні дисметаболічні умови для реалізації холестеринової агресії в органах-мішенях і формування ЛДС. Слід зазначити, що існує лінійна залежність між всмоктуванням холестерину та рівнем ЛПНЩ у плазмі крові.

Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти зменшує потрапляння холестерину з кишечнику в печінку, що у свою чергу індукує синтез рецепторів ЛПНЩ. Кінцевим результатом є зниження ЛПНЩ у крові пацієнта. Гідрогель метилкремнієвої кислоти не проникає в клітини епітелію слизової оболонки кишечнику, а здійснює активну черезмембранну сорбцію середньомолекулярних метаболітів із крові.

При застосуванні гідрогелю метилкремнієвої кислоти не зареєстровано жодного випадку розвитку побічних або негативних ефектів, які зажадали б відміни препарату.

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти у хворих з ІХС і ЦД II типу супроводжується не тільки вираженою нормалізацією обміну глюкози, але і виразним ліпідкорегуючим ефектом, зниженням активності системного запалення та зменшенням проатерогенного потенціалу плазми крові.

На відміну від застосування стандартної терапії інгібіторами гідромітив-глутарил-коензим А-Редуктази (статинами) застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти не тільки не погіршувало функцію печінки, що спостерігається при терапії статинами, а навпаки сприяло лікуванню єдиного ліпідного дистрес-синдрому, складовою якого є діабетична дисліпідемія у хворих з ІХС.

Висновки

1. Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти у хворих з ішемічною хворобою серця, що поєднується із цукровим діабетом II типу, безпечно та ефективно в корекції порушень обміну ліпідів, ліпопротеїнів і глюкози.

2. Отримані дані дозволяють розглядати гідрогель метилкремнієву кислоту не тільки як ентеросорбент, що має дезинтоксикаційні властивості, але і як ефективний препарат для попередження прогресування атеросклерозу у хворих з комбінацією ішемічної хвороби серця і цукрового діабету II типу.

3. Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти ефективно при дисліпопротеїнемії, знижує активність запалення при атеротромбозі, поліпшує функціональний стан печінки, що дозволяє рекомендувати його в лікуванні хворих з ішемічною хворобою серця на тлі цукрового діабету II типу та патології печінки.

Література

1. Гребельний Н.Т., Скибун В.Н., Щербак А.В. Використання ентеросорбції в комплекснім лікуванні інсуліннезалежного цукрового діабету, ускладненого ураженням гепатобіліарної та сечовидільної систем// Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці.- Київ. - 1997.- С.72-74.

2. Єфімов А.С., Скробонская Н.А. Клінічна діабетологія – К.: Здоров'я, 1998. - 320 с.

3. Лутай М.І. Атеросклероз і запалення // Серце i судини.—

4. 2004.- № 3.- С. 89-100.

5. Нетяженко В., Барна О., Скибчик В., Соломенчук Т. Атеросклероз при цукровому діабеті ІІ типу: стратегія лікування дисліпідемій //Ліки України. - 2003. - №10. - С.4-10.

6. Півнів В.А. Ліпідний дистрес-синдром Савельєва: лікарі різних спеціальностей, поєднуйтеся!//Фарматека. - 2005. - №6. - 28-33.

7. Шевченко Ю.Н. Сучасні адсорбційні матеріали для ентеросорбції.// Біосорбційні методи й препарати в профілактичній та лікувальній практиці.- Київ. - 1997.- С.6-10.

8. Bickel C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long-term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Am. J. Cardiol- 2002.- Vol. 89.- P. 901-908.

9. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation // Circ. Res.- 2001.- Vol. 89.- P. 763-771.

10. Bos G., Scheffer P.G., Vieira D. et al. The relationship of lipoprotein lipase activity and LDL size is dependent on glucose metabolism in an elderly population. The Hoorn Study // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 796-798

11. Chan К.У., Boucher E.S., Gandhi PJ., Silva M.A Hmg-coa reducta-se inhibitors for lowering elevated levels of C-reactive protein // Am. J. Health-Syst Pharm.- 2004- Vol. 61 (16).- P. 1676-1681.

12. de Berrazueta J.R., Sampedro I., Garcia-Unzueta M.T Effect of transdermal nitroglycerin on inflammatory mediators in patients with peripheral atherosclerotic vascular disease // Am. Heart J.- 2003.- Vol. 146 (4).- E14.

13. Di Napoli M., Papa F. Angiotensin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first-ever ischemic stroke // Stroke.- 2003.- Vol. 34 (12).- P. 2922-2929.

14. Evans J., Goldfine I., Maddux B., Grodsky G.M. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and b-cell dysfunction? // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 1-8.

15. Garvey W.T., Kwon S., Zheng D. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 453-462.

16. Fichtlscherer S., Heeschen C., Zeiher AM. Inflammatory markers and coronary artery disease // Curr. Opin. Pharmacol.- 2004.- Vol. 4 (2).- P. 124-131.

17. Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M. et al. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 679-684.

18. Jenkins N.P., Keevil B.C., Hutchinson I.V., Brooks N.H. Beta-bloc-kers are associated with lower C-reactive protein concentrations in patients with coronary artery disease // Am. J. Med.- 2002.- Vol. 112 (4).-P. 269-274.

19. Kalant D., Phelis S., Fielding B.A. et al. Increased postprandial fatty acid trapping in subcutaneous adipose tissue in obese women // J. Lipid Res. - 2000. - Vol. 41. - P. 1963-1968.

20. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG Coa reductase inhibitors // Circulation.- 1998,- Vol. 97.- P. 1129-1135.

21. Magadle R., Weiner P., Beckerman M. et al. C-reactive protein as a marker for active coronary artery disease in patients with chest pain in the emergency room // Clin. Cardiol- 2002.- Vol. 25 (10).- P. 456-460.

22. Pudil R., Pidrman V, Krejsek J. et al. The effect of trimetazidine on C-reactive protein, cytokines and adhesion molecules in the course of acute myocardial infarction // Acta Medica (Hradec Kralove).- 2001- Vol. 44 (4).- P. 135-140.

23. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med.- 2002.-Vol. 347.- P. 1557-1565.

24. Sakkinen P., Abbott R.D., Curb J.D. et al. C-reactive protein and myocardial infarction // J. Clin. Epidemiol.- 2002.- Vol. 55.- P. 445-451.

25. Savage D.B., Tan G.D., Acerini C.L. et al. Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-g // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 910-917.

26. Stavenow L., Kjellstrom T. Influence of serum triglyceride levels on the risk for myocardial infarction in 12 510 middle aged males: interaction with serum cholesterol // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 147, № 2. - P. 243-247.

27. Tataru M.C., Heinrich J., Junker R. et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris // Eur. Heart J.- 2000.- Vol. 21.-P. 1000-1008.