Серцево-судинні захворювання можуть стати одними з перших хвороб, які лікуватимуть шляхом зміни генів пацієнта. Якщо поточні дослідження III фази завершаться успішно, редагування генів запропонує новий підхід до лікування транстиретин-асоційованого амілоїдозу (ATTR), а терапія гіперліпідемії може стати наступним кроком.
Технологія точного редагування генів за допомогою CRISPR та асоційованого білка Cas9 була відкрита у 2012 році. Це відкриття спричинило масштабні світові зусилля щодо використання технології для лікування генетично зумовлених захворювань. Проте на сьогодні Управління з контролю за продуктами і лікарськими засобами США (FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) схвалили лише одну терапію на основі редагування генів — для лікування серпоподібноклітинної анемії.
Терапія редагування генів відрізняється від інших генних та клітинних методів лікування, які вже використовуються в медицині. Наприклад, CAR-T-терапія перепрограмовує імунні клітини пацієнта для боротьби з певними видами раку, а препарати для «заглушення» генів блокують синтез білків, не змінюючи сам ген. Натомість редагування генів безпосередньо змінює ДНК шляхом вставки, видалення або заміни певних її ділянок.
Головними перевагами такого підходу є можливість одноразового лікування з довічним ефектом та, згідно з результатами досліджень І фази, відносно низька частота побічних ефектів.
Редагування генів при ATTR
Транстиретин-асоційований амілоїдоз є ідеальною першою мішенню для редагування генів. ATTR може призводити до кардіоміопатії, полінейропатії або поєднання цих станів. До 2018 року лікування обмежувалося стабілізаторами транстиретину, які запобігали агрегації білка.
Поява препаратів для пригнічення синтезу транстиретину стала підтвердженням концепції генетичного лікування, а також продемонструвала його ефективність і безпеку. Однак такі препарати потрібно вводити внутрішньовенно кожні три місяці.
За словами дослідників, ATTR є дуже зручною мішенню для редагування генів з кількох причин. Захворювання пов'язане з одним білком, а пригнічення його синтезу приносить клінічну користь. Крім того, транстиретин виробляється в печінці, а для доставки системи CRISPR-Cas9 до цього органа вже існує ефективний механізм — ліпідні наночастинки.
Як ATTR, так і гіперліпідемія пов'язані з білками, що синтезуються в печінці. Сучасні ліпідні наночастинки після внутрішньовенного введення природно накопичуються саме в цьому органі.
Можливість ефективно впливати на печінку є однією з причин, чому терапія захворювань печінкового походження наразі розвивається швидше, ніж лікування патологій інших органів, зокрема серця.
Дослідження І фази показали безпечність і ефективність методу, який назавжди вимикає ген та припиняє вироблення патологічного білка в самому джерелі. У невеликих дослідженнях така стратегія продемонструвала ефективність при спадковій та іншій формах ATTR-кардіоміопатії, а також при спадковій ATTR-полінейропатії.
Наразі тривають два дослідження III фази — MAGNITUDE та MAGNITUDE-2. Обидва були тимчасово призупинені після виявлення ознак гепатотоксичності у невеликої частки пацієнтів. Обмеження щодо MAGNITUDE-2 уже знято, а дослідники очікують швидкого відновлення і дослідження MAGNITUDE.
Редагування генів також демонструє перспективність при лікуванні гіперліпідемії, включаючи підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів.
Науковці зауважують, що у дослідженні І фази, спрямованому на ген ANGPTL3, вдалося досягти приблизно 50% зниження рівня цих ліпідів.
У дослідженні брали участь як пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією, так і особи без конкретної генетичної мутації. Це свідчить про те, що редагування генів може бути ефективним і при полігенних формах гіперхолестеринемії.
Серед потенційних ризиків розглядають можливість ненавмисного впливу на інші гени. Однак дослідження на приматах не виявили таких позамішеневих ефектів.
На сьогодні ці ризики залишаються переважно теоретичними, як і ризик передачі генетичних змін нащадкам. Водночас уже спостерігалися побічні ефекти, пов'язані з системами доставки, зокрема гепатотоксичність ліпідних наночастинок та інфузійні реакції при використанні аденоасоційованих вірусів.
Оскільки терапія редагування генів є абсолютно новим напрямком, FDA вимагає щонайменше 15 років спостереження за пацієнтами після лікування для оцінки віддалених небажаних наслідків.
До таких потенційних наслідків може належати розвиток злоякісних новоутворень у разі впливу на гени-супресори пухлин або онкогени. Для остаточної оцінки цих ризиків знадобляться роки.
Проте дослідники усвідомлюють, що редагування генів є наступним великим рубежем медицини і потребує довіри як з боку пацієнтів, так і з боку лікарів.
Якщо нинішні обнадійливі результати підтвердяться, найважливішим завданням стане забезпечення рівного доступу до цих методів лікування для всіх пацієнтів, незалежно від їхнього соціального статусу чи місця проживання.
Літературні посилання знаходяться в редакції Webcardio.org