І
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоров'я України
21.03.11 №152
Реєстраційне посвідчення
№ UA/4315/01/01
ЗМІНИ ВНЕСЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров'я України
01.08.14 № 537
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТРОМБОНЕТ®
(TROMBONET)
Склад:
діюча речовина clopidogrel;
1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату (клопідогрелю гідросульфат) 0,097875 г у перерахуванні на клопідогрель 0,075 г;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (101), крохмаль кукурудзяний, олія рицинова гідрогенізована, макрогол 6000, магнію стеарат;
склад оболонки: гідроксипропілметилцелюлоза (5), титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, кандурин (срібний блиск), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТС B01A C04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
· у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
· у хворих із гострим коронарним синдромом:
– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність або період годування груддю. Дитячий вік.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі та хворі літнього віку. Тромбонет® призначають по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування вищих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.
У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Фармакогенетика. У осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 спостерігається знижена відповідь на лікування клопідогрелем. Оптимальний режим дозування для осіб із послабленим метаболізмом поки що не встановлений (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Побічні реакції.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: часто (> 1/100 і < 1/10), іноді (> 1/1000 і < 1/100), рідко (> 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).
З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль, парастезії, внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком); дуже рідко – галюцинації, сплутаність свідомості, зміна смакового сприйняття.
З боку органа зору: іноді – кровотеча (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).
З боку органа слуху: рідко – запаморочення.
З боку серцево-судинної системи: часто – гематома; дуже рідко – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровохаркання, легеневі кровотечі, бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; іноді – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.
З боку шкіри та кістково-м’язової системи: часто – підшкірний крововилив; іноді – висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай, кістково-м’язові крововиливи, артрит, артралгія, міалгія.
З боку крові та лімфатичної системи: іноді – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.
Імунна система: дуже рідко – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.
З боку сечостатевої системи: іноді – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні розлади та місцева реакція: часто – кровотечі у місті ін’єкції; дуже рідко – гарячка.
Лабораторні показники: іноді – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.
Передозування.
При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Лікування: при необхідності швидкої корекції збільшеного часу кровотечі – переливання тромбоцитарної маси. Специфічного антидоту не існує.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Не рекомендується застосовувати препарат у період вагітності або годування груддю.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.
Особливості застосування.
Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромботичні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромботичних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарю (в тому числі стоматологу) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що їм слід повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної кровотечі.
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП є станом, що загрожує життю та потребує негайного лікування, зокрема плазмаферезом.
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Фармакогенетика: за даними літератури, у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні події після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами із нормальним функціонуванням CYP2C19 (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Тромбонет® містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу
з іншими механізмами.
Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оральні антикоагулянти. Одночасне застосування Тромбонету® з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, клопідогрель і АСК приймали разом протягом до одного року.
Гепарин. Одночасне застосування з клопідогрелем не потребувало коригування дози гепарину та не змінювало дію гепарину на коагуляцію і не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між цими препаратами, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною до тієї, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Взаємодія НПЗП з клопідогрелем не досліджувалась. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Препарати, які пригнічують активність CYP2C19.
Препарати, які пригнічують активність CYP2C19, знижують концентрацію активного метаболіта клопідогрелю у плазмі крові, тому слід уникати таких комбінацій.
До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонного насоса.
Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, неоднаковий, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
При одночасному застосуванні клопідогрелю з такими препаратами як діуретики, β-блокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилятатори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісна терапія та антагоністи GPIIb/IIIa, клінічно значущі побічні ефекти не спостерігались.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Антиагрегантний засіб. Механізм дії зумовлений необоротним селективним пригніченням зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів і блокадою АДФ-індукованого зв’язування фібриногену з комплексом глікопротеїн IIb/IIIa. Препарат пригнічує також агрегацію, спричинену іншими агоністами, шляхом блокади підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоцита, у зв’язку з чим тромбоцити залишаються нефункціональними протягом усього життя, а відновлення нормальної функції відбувається у міру оновлення тромбоцитів (приблизно через
7 діб). Пригнічуючи агрегацію тромбоцитів, збільшує час кровотечі. Не впливає на активність фосфодіестерази.
Антиагрегантний ефект дозозалежно виявляється через 2 години після одноразового прийому. При курсовому прийомі препарату у добовій дозі 50-100 мг АДФ-індукована агрегація тромбоцитів досягає стійкої рівноваги на 3-7-му добу, при цьому максимальне пригнічення агрегації тромбоцитів становить 40-60 %. Після відміни препарату агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкових значень приблизно через 5-7 діб після прийому останньої дози, що відповідає періоду життя тромбоцитів (7-10 діб).
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після перорального прийому у дозі 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (близько
2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг) досягалися приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить не менше 50 %, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.
Розподіл. Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасиченим in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке складає 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення. Через 120 годин після введення всередину міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % - з калом. Після перорального прийому одноразово дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, складає 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.
Фармакогенетика. Кілька поліморфних ферментів CYP450 перетворюють клопідогрель у активний метаболіт (активують клопідогрель). CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають ослабленому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за 85 % алелей, що ослаблюють функцію, у білих людей та 99 % у азіатів. До інших алелей, асоційованих із ослабленим метаболізмом, належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8, однак у населення вони зустрічаються значно рідше.
Особливі категорії пацієнтів
Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у наступних особливих категорій пацієнтів.
Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 5-15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових осіб, а час кровотечі збільшився майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових осіб. Середнє збільшення часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова належність. Поширеність алелей CYP2C19, які відповідають за помірну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної належності (більш поширені серед китайців). Дані стосовно азійського населення, які дозволяють оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів, обмежені.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою темного рожевого кольору з перламутровим відтінком.
Термін придатності.
2 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Умови зберігання.
Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері. По 1, 3, 6 або 8 блістерів, вкладених в пачку.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ПАТ «Фармак».
Місцезнаходження.
Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.
Дата останнього перегляду. 01.08.2014.
УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
21.03.11 № 152
Регистрационное удостоверение
№ UA/4315/01/01
ИЗМЕНЕНИЯ ВНЕСЕНЫ
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
01.08.14 № 537
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ТРОМБОНЕТ
(TROMBONET)
Состав:
действующее вещество: clopidogrel;
1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата (клопидогреля гидросульфат) 0,097875 г
в пересчёте на клопидогрель 0,075 г;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (101), крахмал кукурузный, масло касторовое гидрогенизированное, макрогол 6000, магния стеарат;
состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (5), титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, кандурин (серебряный блеск), железа оксид красный (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтичеcкая группа.
Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТС B01A C04.
Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
· у больных, перенёсших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
· у больных с острым коронарным синдромом:
– с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
– с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из компонентов препарата. Тяжёлая печёночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы. Беременность или период кормления грудью. Детский возраст.
Способ применения и дозы.
Взрослые и больные пожилого возраста. Тромбонет назначают по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с одноразовой нагрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечений, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.
У больных с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появлений симптомов и продолжать четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Фармакогенетика. У лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 наблюдается сниженный ответ на лечение клопидогрелем. Оптимальный режим дозирования для лиц со сниженным метаболизмом пока не установлен (см. раздел «Фармакокинетика»).
Побочные реакции.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (>1/100 и <1/10), иногда (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, парестезии, внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом); очень редко – галлюцинации, спутанность сознания, изменение вкусового восприятия.
Со стороны органа зрения: иногда – кровотечение (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
Со стороны органа слуха: редко – головокружения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – гематома; очень редко – тяжёлое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; очень редко – кровохарканье, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; иногда – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – острая печёночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и костно-мышечной системы: часто – подкожные кровоизлияния; иногда – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко – буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отёк, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, костно-мышечные кровоизлияния, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны крови и лимфатической системы: иногда – тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжёлую нейтропению; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Иммунная система: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Со стороны мочеполовой системы: иногда – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие расстройства и местные реакции: часто – кровотечения в месте инъекции; очень редко – лихорадка.
Лабораторные показатели: иногда – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Передозировка.
При передозировании клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Лечение: при необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения – переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Не рекомендуется применять препарат в период беременности или кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.
Особенности применения.
Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развёрнутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдались симптомы, свидетельствующие о возможном кровотечении.
Как и другие антитромботические средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечений вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель увеличивает длительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Больных следует предупреждать, что во время лечения клопидогрелем (особенно в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения.
Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП является состоянием, которое угрожает жизни и требует неотложного лечения, в частности, плазмаферезом. Из-за недостатка данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Фармакогенетика: по данным литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. У них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда сравнительно с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19 (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Следует избегать одновременного применения препаратов, угнетающих активность CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Тромбонет содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе
с другими механизмами. Клопидогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Тромбонета с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или другого патологического состояния при котором одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Хотя одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки на протяжении одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, увеличенного вследствие приёма клопидогреля. Так-как возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимались вместе на протяжении до одного года.
Гепарин. Одновременное применение с клопидогрелем не требовало корректировки дозы гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию и не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между этими препаратами, их одновременное применение требует осторожности.
Тромболитические средства. Частота клинически значимых кровотечений аналогична той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие НПВС с клопидогрелем не изучена. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВС, особенно ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.
Препараты, угнетающие активность CYP2C19.
Препараты, угнетающие активность CYP2C19, снижают концентрацию активного метаболита в плазме крови, поэтому следует избегать таких комбинаций.
К препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонного насоса.
Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень угнетения активности CYP2C19 под действием разных препаратов, относящихся к классу ингибиторов протонного насоса, неодинакова, клинические исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровень в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследований CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамин безопасен при применении одновременно с клопидогрелем.
При одновременном применении с клопидогрелем таких препаратов как диуретики, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилятаторы, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и антогонисты GPIIb/IIIa, клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Антиагрегантное средство. Механизм действия обусловлен необратимым селективным угнетением связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и блокадой АДФ-индуцируемого связывания фибриногена с комплексом гликопротеин IIb/IIIa. Препарат угнетает также агрегацию, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Угнетая агрегацию тромбоцитов, увеличивает время кровотечения. Не влияет на активность фосфодиэстеразы.
Антиагрегантный эффект дозозависимо проявляется через 2 часа после одноразового приема. При курсовом приеме препарата в суточной дозе 50-100 мг АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов достигает устойчивого равновесия на 3-7-е сутки, при этом максимальное угнетение агрегации тромбоцитов составляет 40-60 %. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходным значениям примерно через
5-7 дней после приема последней дозы, что соответствует периоду жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Фармакокинетика.
Всасывание. После перорального приёма в дозе 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизменённого клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигались приблизительно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой.
Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связывается с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один осуществляется с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другом задействованы ферменты системы цитохрома Р450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов.
Выведение. Через 120 часов после введения внутрь меченного 14С-клопидогреля у человека около 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % – с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет
8 часов после однократного и многократного приёма препарата.
Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов CYP450 превращают клопидогрель в активный метаболит (активируют клопидогрель). CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за 85 % аллелей, снижающих функцию, у белых людей и 99 % у азиатов. К другим аллелям, ассоциированных со сниженным метаболизмом, принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, однако у населения они встречаются гораздо реже.
Особые категории пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у следующих особых категориях пациентов.
Почечная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых лиц, а время кровотечения было увеличено практически также, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых лиц. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, которые отвечают за умеренную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (более распространены у китайцев). Данные относительно азиатского населения, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования CYP с точки зрения клинических результатов, ограничены.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые плёночной оболочкой тёмно-розового цвета с перламутровым оттенком.
Срок годности. 2 года.
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере. По 1, 3, 6 или 8 блистеров, вложенных в пачку.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ПАО «Фармак».
Местонахождение.
Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.
Дата последнего пересмотра. 01.08.2014.