Статья № 7. Долженко М.Н.

Кафедра кардіології та функціональної діагностики

НМАПО ім.П.Л.Шупика

Усе частіше в російських журналах можна зустріти поняття – ліпідний дистрес-синдром Савельєва. Автори закликають до об'єднання лікарів різних спеціальностей: хірургів, терапевтів, кардіологів, нефрологів, ангіологів, гастроентерологів і т.п. [5]. Причому основою даного синдрому вважають зміни природного механізму холестеринового гомеостазу [5 ].

Так що ж таке ліпідний дистрес-синдром? Це знову виявлене захворювання або нова назва добре вже відомої нозології?

Слід зазначити, що протягом XX сторіччя за вивчення гомеостазу холестерину та пов'язаних із цим проблемам було присуджено 13 Нобелівських премій. Заслуга відкриття холестерину цілком належить французьким хімікам. В 1769 році Пулетьє де ла Саль одержав з жовчних каменів щільну біла речовину («жировіск»), що володів властивостями жирів. У чистому виді холестерин був виділений хіміком, членом національного Конвенту і міністром освіти А.Фуркруа в 1789 році. І лише в 1815 році Мішель Шеврель, що також виділив це з'єднання, невдало охрестив його холестерином («холе» — жовч, «стерол» — жирний). В 1859 році Пьер Бертло довів, що холестерин належить до класу спиртів. Це зобов'язувало мати в хімічній назві речовини суфікс «-ол», тому в 1900 році холестерин був перейменований у холестерол.

В 1915 році група росіян учених на чолі з Н. Н. Анічковим розцінили відкладання на стінках коронарних артерій, які містили згустки жиру, холестерину і солей кальцію як атероматозні бляшки. Була створена інфільтраційна теорія патогенезу атеросклерозу (інфільтрація інтими холестерином) і проголошене гасло: «Без холестерину не може бути атеросклерозу».

Отже, на сьогоднішній день всім відомо, що атеросклероз — захворювання судин, яке супроводжується їхнім ущільненням і стенозуванням просвіту. Розвиток атеросклерозу веде до утвору в інтимі судини ліпідно-фіброзних бляшок, які зменшують просвіт і обмежують кровоток до серця, головного мозку, нирок, нижніх кінцівок. При розриві покришки атеросклеротичної бляшки в просвіті судини утворюється тромб, що веде до раптового припинення кровотока в життєво важливих органах і супроводжується розвитком інфарктом міокарда, або інсульта, або гострої ішемії нижніх кінцівок [1].

У найбільш великих епідеміологічних дослідженнях: Фремінгемске, MRFIT, у 7 країнах була виявлена виразна кореляція між концентрацією холестерину в крові та рівнем смертності від ІХС. Подальші дослідження показали, що не тільки гіперхолестеринемія, але і інші порушення ліпідного обміну відіграють важливу роль у розвитку атеросклерозу.

Але поняття ліпідний дистрес-синдром містить у собі не тільки проблеми атеросклерозу і його наслідків (ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, тромбоз, інсульт, облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок, абдомінальний ішемічний синдром і ін.). Даний синдром – це сукупне поняття, при якому захворювання, пов'язані з порушенням ліпідного обміну: атеросклероз, жовчокам'яна хвороба, холестероз жовчного міхура, жировий гепатоз, ліпогенний панкреатит, еректильна дисфункцыя та т.п розглядаються з єдиної точки зору для створення найбільш сприятливих умов для надання своєчасної медичної допомоги.

Порушення ліпідного метаболізму та пов'язані з ними захворювання протягом останніх 50 років стали об'єктом пильної уваги лікарів різних спеціальностей, головним чином терапевтів і кардіологів. Внаслідок триваючого процесу поділу в медицині по окремих спеціальностях, що безсумнівно має свої переваги в наданні висококваліфікованої допомоги, ми втрачаємо пацієнта як єдиний організм, який вимагає багатофакторного підходу. Можливо, що навіть діагноз 60-х років, який ставив П. Е. Лукомский - атеросклероз, і тільки потім випливало уточнення локалізації ураженого органа або системи, не вирішувало питання підходу до проблеми порушень у ліпідному обміні всього організму.

Хірурги внесли свій внесок у розробку цієї проблеми тому що на практиці повсюдно зустрічаються з різними проявами дисліпопротеідемії, які вважають цілком самостійними нозологічними формами [5]. Парадокс полягає в тому, що, впливаючи на уражений орган (операція), як прийнято в хірургії, упускається з виду першопричина патологічного процесу. Залишаючись неусуненою, вона призводить до рецидиву захворювання (рестенози та реоклюзії після втручань на артеріях, синдром порушеного травлення після холецистектомії або екстракорпоральноі літотріпсії при жовчокам'яній хворобі і т.д.).

Захворювання, що вимагають хірургічного спостереження та лікування (облітериучий атеросклероз артерій нижніх кінцівок і органів черевної порожнини, ліпогенний панкреатит, холестероз жовчного міхура, жировий гепатоз) у цей час розглядаються з позиції ліпідного дистрес-синдрому Савельєва.

Термін «ліпідний дистрес-синдром» був запропонований у результаті багаторічного вивчення порушень ліпідного метаболізму в хірургії. Установлені закономірності не залежали від нозології та стосувались загальних для цих захворювань патологічних процесів, основу яких становила дисліпопротеідемія. При ліпідному дистрес-синдромі Савельєва патологічний процес не обмежується органом-мішенню [5 ].

Поняття «стрес» визначив канадський фізіолог Ганс Селье (1936). Поняття «дистрес» відбиває системну реакцію у вигляді патологічних процесів, що виходять за рамки одного органа, що і втягують весь організм. Вага стану пацієнта обумовлюється загальними дисметаболічними процесами і порушеннями функцій конкретного органа-мішені [5].

Незалежно від органа-мішені зміни метаболізму при ліпідному дистрес-синдромі носять системний характер і головним органом-мішенню стає печінка. Основну роль у розвитку морфофункціональних змін печінки відіграє її ретикулоендотеліальна система, що діє в тісній кооперації з гепатоцитами і мікрофлорою шлунково-кишкового тракту.

Патогенез ліпідного дистрес-синдрому

Відомо, що основою холестеринового гомеостазу є ентерогепатична циркуляція холестерину. Холестерин, синтезований гепатоцитами, у складі жовчних кислот надходить у кишечник, де разом з холестерином їжі зазнає обробці ферментами підшлункової залози. У дистальній частині подвздошной кишки холестерин ре синтезується та всмоктується як у вільному вигляді, так і в складі хіломікронів. У кровоток надходять також тригліцериди, що утворювались в результаті розщеплення харчових жирів. Холестерин і тригліцериди в кровотоку перебувають у складі ліпопротеідів, що виконують транспортну функцію. Ліпопротеіди низької щільності (ЛПНЩ) здійснюють транспорт холестерину та тригліцеридів у периферичну клітину, ліпопротеіди високої щільності (ЛПВЩ) переносять холестерин із клітини в печінку для катаболізму [ 5 ].

Ліпідний склад крові завжди змінений на тлі глибоких мікроекологічних порушень у кишечнику. Ці порушення проявляються у вигляді підвищеної кількості анаеробів, гемолітичних кишкових паличок, стафілококів, грибів з одночасним зниженням числа лактобацил і біфідобацил у фекаліях.

Мікроорганізми шлунково-кишкового тракту втручаються в холестериновий метаболізм, впливаючи безпосередньо на ферментні системи клітин пацієнта, що синтезують ендогенний холестерин. Так, біфідобактерії, інгібуючи активність ГМГ- Коа-Редуктази, зменшують вихід холестерину з гепатоцитів. Деякі штами кишкових стрептококів підсилюють катаболізм холестерину в жовчні кислоти. Різні компоненти мікробної клітини (ендотоксин, мурамілдипептиди, зимозан), альфа-інтерферон і інші з'єднання мікробного походження, синтез яких пов'язаний з мікроорганізмами, здатні індукувати підвищений синтез холестерину в різних клітках організму людини, особливо в осіб, схильних до гіперхолестеринемії [5 ].

Посилене розмноження бактерій у тонкій кишці (особливо анаеробів з їхньою підвищеною здатністю деконьюгувати зв'язані жовчні кислоти та формувати токсичні ендогенні солі жовчних кислот, порушуючи природний механізм холестеринового гомеостазу — ентерогепатичну циркуляцію жовчних кислот) сприяє розвитку надалі більшості патологічних змін у печінці. При мікробному обсеменінні тонкої кишки відбувається її ушкодження, підвищуються концентрації холестерину, тригліцеридів і інших жирів. Розвивається стеатоз печінки.

Крім патогенного впливу самої мікрофлори, до теперішнього часу досить добре вивчена роль мікробних ендотоксинів у патогенезі ушкоджень печінки та дисліпопротеідемії.

Клітини кишечнику не тільки синтезують холестерин, але і продукують з'єднання, що регулюють його синтез у печінці. Ці з'єднання (переважно білкової природи) можуть впливати на клітинний синтез холестерину як прямо, так і опосередковано, впливаючи на утвір у печінці жовчних кислот. Внаслідок цього зниження в просвіті кишечнику холестерину та жовчних кислот індукує утвір різних гормонів, які через ентерогепатичну циркуляцію стимулюють печіночний холестериногенез або перетворення холестерину в інші біологічно активні стерини, насамперед у жовчні кислоти.

Кишкові мікроорганізми, проявляючи протеінолітичну, гідролітичну або іншу біохімічну активність, здатні або модифікувати синтез регуляторних з'єднань, або деградувати їх, побічно змінюючи утвір у печінці холестерину та жовчних кислот.

Таким чином, накопичено багато доказів того, що резидентна та транзиторна мікрофлора пацієнта, синтезуючи, трансформуючи або руйнуючи екзогенні і ендогенні стерини, бере активну участь у холестериновому метаболізмі і є найважливішою метаболічною і регуляторною системою, що кооперує органи і клітини хазяїна в підтримці гомеостазу холестерину. При порушенні цих процесів мікробіота сприяє розвитку гіперхолестеринемії [5 ].

Діагностика ліпідного дистрес-синдрому

Діагностика ліпідного дистрес-синдрому містить у собі визначення каскаду порушень ліпідного гомеостазу та патології в органі-мішені.

Діагностика порушень ліпідного гомеостазу включає:

- біохімічні дослідження: ліпідограму, перекісне окиснення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантну активність крові;

- дослідження ретикулоендотеліальної системи печінки;

-дослідження мікробіосфери шлунково-кишкового тракту: копрограму, бактеріологічний і біохімічний аналізи.

Діагностика патології в органі-мішені заснована на:

- ультразвуковім дослідженні (УЗД) артерій: гістограма еластичності, УЗД печінки та жовчного міхура;

-радіонуклідних дослідженнях печінки: сцинтіграфії, гепатобілісцинтіграфії;

-радіонуклідних дослідженнях позапечінкових жовчних шляхів: гепатобілісцинтіграфії з холекінетичним тестом, рентгеноконтрастної артеріографії.

Біохімічна діагностика

Діагностика ліпідного дистрес-синдрому складається з визначення морфологічних і функціональних порушень органа-мішені та оцінки основних ланок гомеостазу, у більшому або меншому ступені залучених у патогенез ліпідного дистрес-синдрома. Біохімічні методи дослідження дозволяють оцінити другу складову, у якій найбільш важливими вважаються метаболізм ліпідів і система ПОЛ.

Діагностика дисбіоза товстої кишки

Діагностика дисбіоза товстої кишки при ліпідному дистрес-синдромі передбачає мікробіологічне визначення складу мікроорганізмів у вмісті товстої кишки, мікробних метаболітів у ньому і копро логічне дослідження, що дозволяє оцінити функціонування численних ферментних систем травної системи в процесі «мікробного травлення» [6,7].

Ультразвукові методи діагностики ліпідного дистрес-синдрому

До головних завдань, що стають перед УЗД при ліпідному дистрес-синдромі, слід віднести встановлення типових для ліпідного дистрес-синдрому ураження органів-мішеней: артерій, печінки, жовчного міхура, підшлункової залози і т.п., а також реєстрацію структурних і функціональних змін у процесі ліпідокоригуючої терапії. Перше контрольне дослідження необхідно проводити не раніше чим через 2 міс безперервного лікування, оскільки в більш ранній термін оцінити результат лікування навіть при нормалізації ліпідограми не вдається.

Хронічна ішемічна хвороба органів травлення 

Хронічна ішемічна хвороба органів травлення виникає при порушенні кровообігу по непарних вісцеральних галузях черевної аорти — черевному стовбуру, верхньої та нижньої брижейкових артеріям і зустрічається майже в 73,5% хворих (Покровський А.В., 1982). Подібні порушення виявляються в 30% пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця (Valentine R.J., 1991). Найбільш частою причиною хронічної ішемічної хвороби органів травлення є атеросклероз на тлі порушень ліпідного обміну, у зв'язку із цим вона включена в ліпідний дистрес-синдром. Органом-мішенню при цьому захворюванні є непарні вісцеральні артерії.

Клінічні симптоми хронічної ішемічної хвороби органів травлення неспецифічні, у зв'язку із чим основну роль у верифікації діагнозу відіграють методи, що безпосередньо виявляють оклюзійно-стенотичні зміни в артеріях — рентгеноконтрастная аортоартеріографія.

Останнім часом широко використовують неінвазивний метод дослідження кровотока — ультразвукову допплерографію (УЗДГ). УЗДГ дозволяє визначити локалізацію і ступінь атеросклеротичного ураження артерій при ліпідному дистрес-синдромі (стеноз або оклюзія). Для одержання достовірних результатів важливе дотримання чітких правил, в основі яких лежить гарна візуалізація досліджуваного судини. Установлені більші можливості УЗДГ у діагностиці хронічної ішемічної хвороби органів травлення, а також висока кореляція одержуваних результатів з даними ангіографії.

При УЗДГ непарні вісцеральні галузі черевної аорти навіть у здоровіших людей виявляються всього в 60% випадків. У хворих із хронічною ішемічною хворобою органів травлення на тлі значної пневматизації кишечнику локація артерій черевної порожнини, а тим більше зняття з них допплерограмм, представляються досить складними завданнями [7].

Ураження артерій нижніх кінцівок

Відомо, що регрес атеросклеротичних змін в артеріях залежить від ваги атеросклерозу. При легкому атеросклерозі виявляється жирова смужка на інтимі артерій; при середньому- утворюються жирові краплі на мембранах ендотеліоцитів і при важкому атеросклерозі діагностують кристалізацію холестерину і утворення атеросклеротичної бляшки [14].

Патоморфологічні критерії регресу атеросклерозу:

– зморщування бляшки в результаті розсмоктуання ліпідів і слущування клітин;

– лізис і ретракція тромбів;

– інкорпорація тромбів в артеріальну стінку;

– зменшення спазму артерії і її дилатація;

– зменшення атеросклеротичної бляшки і підвищення її щільності через збільшення вмісту колагена в її фіброзній капсулі.

УЗД артерій нижніх кінцівок при ліпідному дистрес-синдромі виконують для об'єктивної оцінки атеросклеротичних змін артеріальної стінки, визначення стабілізації або регресу атеросклеротичного процесу.

Крім того, для діагностування ураження артерій нижніх кінцівок доцільно:

- визначення щільноеластичних властивостей артеріальної стінки. Зміни щільноеластичних властивостей артеріальної стінки є кількісним і якісним відбиттям процесів, що відбуваються в артеріях при атеросклерозі.

- проведення ультразвукової денситометрії артеріальної стінки.

Холестероз жовчного міхура

Виявлення холестероза жовчного міхура - «предстадії» жовчокам’яної хвороби з однієї сторони є діагностичним досить складним, але з іншої сторони необхідним для проведення профілактичних заходів щодо запобігання каменеутворення [8]. Із впровадженням у клінічну практику ультрасонографії як основного методу діагностики захворювань печінки та жовчних шляхів відкрилися додаткові можливості в розпізнаванні холестероза жовчного міхура. Цей метод простий, нешкідливий, високоінформативний, не вимагає спеціальної підготовки хворого, його можна багаторазово застосовувати в того самого пацієнта, хоча виявлення ознак ліпідної інфільтрації стінки жовчного міхура залишається досить важким завданням. Наприклад, якщо дифузійну форму холестероза жовчного міхура характеризують стовщення і нерівність його стінки із пристінково фіксованими включеннями, то при осередкових формах також можуть виявлятися ділянки ехопозитивних включень, що локально збільшують товщину стінки [10].

Хронічний стеатогепатоз

Стеатогепатоз вважається полветіологічним захворюванням, основу патогенезу якого становлять різноманітні первинні або вторинні порушення ліпідного метаболізму. Основні морфологічні перебудови, що виникають у печінці при ліпідному дистрес-синдромі, відповідають жировому гепатозу, а зміни печінки теоретично можуть бути станом, що не приводять до яких-небудь порушень у діяльності гепатоцитів і самостійно зникаючим після усунення етіологічного фактора, тобто при нормалізації ліпідного обміну.

Частота жирового гепатоза досить велика і досягає, за деяким даними, 30%, а в гладких людей — 50%. Важливо відзначити, що при ліпідному дистрес-синдромі розвиток жирового гепатоза відбувається в 42,8%, а при ожирінні — тільки в 25% хворих.

"Жирна печінка" за результатами радіографічних методів дослідження виявляється більш ніж в 75% хворих з ожирінням [19], близько половини з них мають гістологічні зміни, представлені запаленням або фіброзом[19], що є патоморфологічною субстанцією для розвитку стеатогепатита. Інсуліннезалежний цукровий діабет і збільшення вмісту глюкози в крові відзначено в 34–75% хворих із хронічний стеатогепатитом [15,16,17,18]. Комбінація ожиріння та цукрового діабету типу 2 різко збільшує можливість розвитку хр. стеатогепатита. Гіперліпідемія (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія або їх комбінація) теж часто спостерігається при хронічному стеатогепатиті – в 20–81% випадків [15,16,17,18]. Хоча дане захворювання звичайно протікає доброякісно та безсимптомно, прогресування відзначається майже в половині випадків, а не менш ніж в однієї шостої частини хворих розвивається цироз.

Слід зазначити, що хворі із хронічним стеатогепатозом являють собою групу підвищеного ризику по артеріальній гіпертензії. В 60% хворих було виявлене підвищення артеріального тиску [13]. При дослідженні функціонального стану ЛШ у хворих зі стеатогепатозом було виявлено ремоделювання ЛШ, яке прогресувало протягом 2-х літнього спостереження, що супроводжується ексцентричним типом гіпертрофії ЛШ. У хворих хронічним стеатогепатозом переважно спостерігається діастолічна дисфункція ЛШ по типу порушення релаксації, що супроводжується підвищеною твердістю міокарда [13].

Діагностика стеатогепатоза не становить труднощі, включає УЗД діагностику, але верифікація діагнозу проводиться за допомогою пункційної біопсії печінки.

Ліпідний дистрес-синдром вагітних

Хронічні захворювання печінки та жовчного міхура виявляються в 3–5% вагітних [12], іноді захворювання органів травного тракту діагностуються після нормальних пологів. Пік жовчо-камінняутворення жінок збігається з репродуктивним періодом, і фізіологічна вагітність служить "пусковим механізмом" патологічних процесів у жовчовивідній системі. Деякою мірою це пояснюється тим, що зміни гормонального рівня під час вагітності ініціюює різні адаптаційні механізми, у тому числі "перемикають" енергетичний обмін з вуглеводного на ліпідний [12]. Значно трансформується холестериновий гомеостаз. Виникаюча під час гестации фізіологічна гіперліпідемія являє собою метаболічну основу для розвитку холестероза жовчного міхура. Тим часом жовчний міхур під час вагітності є типовим органом-мішенню ліпідного дистрес-синдрома. Головним органом-мішенню в цьому випадку стає печінка, а одним з найбільш важливих ланок його патогенезу є порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот [12]. Незалежно від органа-мішені ці зміни при ліпідному дистресс-синдромі носять системний характер. Таким чином, при вагітності виникають фізіологічні зміни жовчовивідної системи, обумовлені комплексом складних метаболических зрушень. У їхній основі лежать гормональні перебудови в організмі матері та плода. Однак у частини жінок після вагітності ці фізіологічні зміни переходять у патологічні стани – захворювання жовчного міхура (ЖКХ), які обертають на себе увага через багато років після пологів.

Ліпідний дистрес-синдром у нефрології 

Актуальність вивчення метаболізму ліпідів у нефрології обумовлена доведеною участю нирок у ліпідному обміні, збільшенням питомої ваги атеросклерозу серед причин інвалідизації та смерті хворих із захворюваннями нирок, можливістю негативного впливу на обмін ліпідів ряду препаратів (глюкокортикоідів, цитостатиків, діуретиків, гіпотензивних, і ін.), використовуваних для лікування нефрологічних хворих [I]. Як відомо, дисліпопротеінемія призводить до ушкодження ендотелія капілярів клубочків і відкладанню ліпідів у мезангіальних клітинах, які зв'язують і окиснять ліпопротеіни низкою щільності (ЛПНЩ), що стимулює проліферацію мезангія та розвиток гломерулосклероза. Крім цього, ліпопротеіни що фільтруються в клубочках, осаджуються в канальцях, індукують тубулоінтерстиціальні процеси, склероз інтерстиція та розвиток хронічної ниркової недостатності (ХПН) [2]. Активація перекісного окиснення ліпідів (ПОЛ) у мембранах ендотеліальних структур клітин, що призводить до втрати їх функціональної активності, зміни складу фосфоліпидних (ФЛ) фракцій, також є одним з механізмів розвитку захворювань нирок і визначає ступінь уремічної інтоксикації при ХПН [2]. Необхідно відзначити, що при нефропатіях страждають і енергетичні потреби нирок, що покриваються в основному за рахунок окиснення ліпідів, де основним джерелом енергії для цільної перфузуючої нирки є вільні жирні кислоти (ЖК) [2]. Очевидно, що основні ниркові синдроми (нефротичний, гіпертензивний) визначають формування та плин ліпідного дистрес-синдрому, однак такі часто діагностуються на пізніх стадіях захворювання, коли є прояви ХПН [2]. У хворих хронічним пієлонефритом у стадії ремісії зберігаються порушення ліпідного обміну, що характеризуються підвищенням атерогенного потенціалу сироватки крові, інтенсивністю процесів пероксидації, збільшенням щільності фосфоліпідного біслоя еритроцитів за рахунок перерозподілу мембранних ФЛ і збільшенням рівнів окремих представників насичених ЖК (пальмітинова, стеаринова), сумарного вмісту w6 ПНЖК і зниженням w3 ПНЖК (докозагексаеновая). Дослідження метаболітів ліпідного обміну в сироватці крові, процесів ліпопероксидації та виявлення структурно-функціональних дефектів фосфоліпідного матрикса еритроцитів дозволяє оцінити глибину ліпідних порушень у хворих хронічним пієлонефритом у стадії ремісії.

Лікування ліпідного дистрес-синдрому

Загальна стратегія лікування ліпідного дистрес-синдрому вимагає строгого дотримання наступних принципів:

• в основі лікування лежить корекція порушень ліпідного метаболізму;

• лікування дисліпопротеідемії повинне бути тривалим (іноді довічним);

• лікування дисліпопротеідемії повинне безпечним для пацієнта;

• лікування дисліпопротеідемії може бути самостійним і (або) сполучатись з яким-небудь втручанням на рівні органів-мішеней.

При будь-якому органі-мішені ліпідного дистрес-синдрому важливо тривале та безпечне лікування, тому що нормалізація ліпідного гомеостазу призводить до закономірного відновлення функцій органа-мішені. У відповідності зі стратегією для лікування ліпідного дистрес-синдрому незалежно від органа мішені застосовується тактика, представлена на мал. 1

Рис1. Алгоритм лікування ліпідного дистрес-синдрома.

Лікувальні впливи здійснюються по 4 основних напрямках: нормалізація ліпідного метаболізму; відновлення порушених метаболічних функцій печінки; активізація функцій ретикулоендотеліальної системи; усунення дисбіоза товстої кишки. Усі вони рівною мірою важливі та виділити якесь одне з них неможливо у зв'язку з тісною метаболічною кооперацією всіх цих систем.

Все-таки з урахуванням основних методів лікування дисліпопротеідемії (хірургічна та консервативна блокада ентерогепатична циркуляція жовчних кислот) [3], а також найважливішої умови їх ефективності (достатня кількість вироблюваної гепатоцитами жовчі) можна виділити кардинальне завдання — відновлення процесів синтезу жовчі в печінці і її вступу в кишечник [9].

Література

1. Доборджгинідзе ЛМ, Грацианский НА Дисліпідемії: ліпіди та ліпопротеіни, метаболізм і участь в атерогенезе. // РМЖ. - 2000. - № 8. - С. 7.

2. Колина ИБ, Ставровская ЕВ, Шилов ІМ Дисліпідемія і хронічні прогресуючі захворювання нирок.// Тер. арх. - 2004.-Т.76 (9). - С. 75-78.

3. Ковалів М.Р. - Лікування дисліпопротеідемії і облітеруючого атеросклерозу методами хірургічної та консервативної блокади ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот.// Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук. - М.- 1996.

4. Маянский Д.Н., Виссе Є., Декер К. Нові рубежі гепатології. - Новосибірськ, 1992. - 264 с.

5. Півнів В.А. Ліпідний дистрес-синдром. М., ВЕДИ, 2003.

6. Півнів В.А., Каралкин А.В. Порушення функцій печінки та дисбіоз при жировому гепатозе та ліпідному дистрес-синдромі і їх лікування препаратом «Дюфалак» (лактулоза) // Ріс. гастроентерол. журн. - 2001. - № 2. - С. 93-102.

7. Савельєв В.С. Ліпідний дистрес-синдром у хірургії // Вестн. Ріс. воен.-мед. академії. - 1999. - № 1. - С. 36-39.

8. Савельєв В.С., Пєтухов В.А. Холестероз жовчного міхура. - М.: ВЕДИ, 2002. - 192 с.

9. Савельєв В.С., Пєтухов В.А. Блокада ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот у лікуванні хронічного постнекротического ліпогенного панкреатиту // Анали хир. - 2000. - № 2. - С. 24-29.

10. Савельєв В.С., Пєтухов В.А. Позапечінкові біліарніе дисфункції при ліпідному дистрес-синдромі: етіопатогенез, діагностика та принципи лікування // Русявий. мед. журн. - 2002. - № 9. - С. 56-62.

11. Савельєв В.С., Яблоков Е.Г., Пєтухов В.А. Ліпідний дистрес-синдром у хірургії // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 127, № 6. - С. 604-611.

12. Шехтман М.М., Коротько Г.Ф., Бурков С.Г. Фізіологія та патологія органів травлення у вагітних. Ташкент: Медицина, 1989.

13. Шипулин В.П., ДоЛШенко М.Н. Хронічний стеатогепатоз: проспепктивне дослідження функціонального стану серцево-судинної системи. // Кримський медичний журнал. -2006. -№3. - С.12-18.

14. Яблоков Е.Г., Пєтухов В.А. Дисліпопротеідемія та облітеруючий атеросклероз. - М., 1996. - 147 с.

15. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al.// Hepatology 1990. -Vol. 11. - P. 74-80.

16. Lee RG. //Hum Pathol. - 1989. - Vol. 20. - P. 594-598.

17. Itoh S., Yougel T., Kawagoe K. //Am J Gastroenterol. - 1987. Vol. 82. - P. 650-654.

18. Diehl A.M., Goodman Z., Ishak K.G. //Gastroenterology 1988. - Vol. 95. - P. 1056-1062.

19. Pinto HC, Baptista A, Camilo ME et al.// Dig Dis Sci. - 1996-vol. 41.- P. 172-179.