Статья № 24. Долженко М.М. (д.мед.н., професор кафедри кардіології та функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика)
1-2 червня в м.Донецьку відбулась щорічна VI науково-практична конференція «Фундаментальні питання профілактики та лікування атеротромбоза» під егідою кафедри терапії факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М.Горького та Обласної асоціації лікарів-интерністів. На конференції було розглянуто широке коло питань, що стосуються профілактики і лікування серцево-судинних захворювань і їх ускладнень. Представлені доповіді стосувались питань первинної профілактики серцево-судинних ускладнень при артеріальній гіпертензії (АГ) (член-корр. АМН України, проф. Амосова Є.М.), оптимізації застосування діуретиків і бета-адреноблокаторів при артеріальній гіпертензії та серцевій недостатності, сучасних методів лікуванні фібриляції передсердь (проф. Дядик А.І.), застосування селективних антагоністів рецепторів альдостерону (проф. Багрій А.Є.), особливостей терапії метаболічного синдрому (проф.Мітченко Е.І.) і багатьох інших проблем сучасної кардіології.
Особлива увага була приділена питанням комбінованої терапії АГ різними групами препаратів у ракурсі сучасних даних доказової медицини. Відомо, що Європейські рекомендації (ESH/ESC) ввели можливість стартової терапії з фіксованою комбінацією, відносно ступеня гіпертензії, у той час як відповідно до рекомендацій JNC VII викоМалтання комбінованої терапії як першої лінії доцільно тільки в пацієнтів з більш серйозною гіпертензією (стадія 2 і вище, тобто, систолічний АТ (САТ)> 160 mmhg і ДАТ> 100 mmhg) . Крім того, на конференції засуджувалась проблема досягнення і підтримки в пацієнтів цільового рівня АТ при різних сполучених патологіях, що споконвічно вимагає застосування комбінованої терапії (Мал.1).
Дані питання були освітлені в доповіді д.мед.н., професори кафедри кардіології та функціональної діагностики НМАПО ім. П.Л.Шупика Долженко М.М.
У доповіді підкреслювалось значення епідеміологічних досліджень Інституту кардіології ім. Н.Д.Стражеско АМН України за 2005 рік, які показали, що одним з основних напрямків у розв'язку проблеми зниження серцево-судинної захворюваності і смертності є ефективний контроль за АГ – найпоширенішої серцево-судинної патології в українській популяції (45,8% серед усього населення і до 53,6 % серед працездатного). Причому ефективний контроль АГ передбачає не тільки зниження АТ як такого, але зменшення ризику ушкодження органів-мішеней (серця, мозку, судин, нирок) і ризику смерті, тісно асоційованих з високими цифрами АТ в Україні (73,6 % смертності працездатного населення в структурі смертності від усіх серцево-судинних захворювань). Серед методів ефективного контролю за АГ найпоширенішим і діючим є індивідуально підібрана, регулярна медикаментозна терапія в комбінації з немедикаментозними методами лікування. Але, на жаль, різноманітність і існуючий широкий вибір сучасних препаратів ніяк не вирішує проблеми адекватного лікування АГ.
Сьогодні в арсеналі лікаря є досить лікарських препаратів, але пацієнти найчастіше приймають їх неправильно та мінливо. Щоб хворий лікувався активно і з бажанням, препаратів для приймання повинно бути якнайменше, а найкраще – препарат повинен бути один. (Мал.2).
Яким повинен бути «ідеальний препарат»?
Цей препарат повинен не тільки швидко та відчутно поліпшити суб'єктивний стан хворого (знизити АТ, усунути симптоматику), але він повинен також ефективно захищати органі-мішені, поліпшуючи тим самим прогноз пацієнта. І, нарешті, препарат повинен бути доступним за ціною і зручним для приймання ( один раз у день). Пацієнт повинен знати та розуміти, що лікування буде постійним і тривалим (довічним), отже, він повинен бути впевнений, що препарат безпечний і не викличе в нього яких-небудь ускладнень.
Чи існує «ідеальний препарат» для лікування АГ?
На жаль, ідеального засобу для лікування АГ поки немає. Насамперед слід зазначити, що незважаючи на всю різноманітність антигіпертензивних препаратів, застосовуваних для терапії АГ, лікування, проведене одним лікарським препаратом (монотерапія), має досить низьку ефективність. При аналізі результатів великих багатоцентрових клінічних досліджень (ABCD, STOP, UKPDS, HOТ) відзначено, що в 35-70% хворих, початківців лікування з одного препарату будь-якої групи, отриманий ефект виявляється незадовільним. Причому число таких хворих тим більше, чим вище вихідний АТ.
Які існують шляху підвищення ефективності монотерапії?
Можливі три варіанти дій: по-перше, зміна одного препарату на іншій; по-друге, збільшення дози препарату; по-третє, додавання до першого препарату другого (комбінація двох і більш препаратів). Сучасна теорія та практика лікування АГ однозначно свідчать, що найбільш перспективним шляхом підвищення ефективності контролю за АТ є комбінація двох і більш антигіпертензивних препаратів.
Чим можна пояснити переваги застосування комбінованої терапії в лікуванні АГ?
По-перше, це пов'язане з різними механізмами дії, які можуть підсилити ефект кожного окремого препарату. По-друге, це активація фізіологічних компенсаторних механізмів зворотного зв'язку, що виникають при взаємодії препаратів або розвитку їх побічних ефектів.
Таким чином, комбінуючи за законами фармакодинаміки два взаємодіючі препарати, можливо потенціювати їхній вплив на контроль АТ і запобігти розвитку побічних ефектів [9]. Численні клінічні дослідження показали, що контроль АТ майже в 2\3 випадків вимагає призначення двох лікарських препаратів.
Загальновизнано, що найбільш раціональною в лікуванні АГ є комбінація іАПФ і тіазидових діуретиків (ТД), які є одним з найстарших класів антигіпертензивних засобів. Гіпотензивна дія ТД заснована на блокаді противотранспорта Na2+ і Cl- через люмінарну мембрану початкового сегмента дистальної частини звитих канальців, де в нормі реабсорбується до 5-8% відфільтрованого Na2+. Внаслідок цього зменшується обсяг плазми ( на жаль, разом з іонами ДО+) і позаклітинній рідині, зменшується серцевий викид і знижується АТ. Однак тривале застосування ТД супроводжується компенсаторною гіперренінемією, спрямованої на збереження зменшуваного обсягу плазми і позаклітинної рідини, і може призвести до клінічно значимої гіпокалімії.
Чи є лікування тіазидними діуретиками оптимальним для контролю цільового рівня АТ?
На жаль, при лікуванні ТД хворий зустрічається з рядом проблем. Гіперренінемія і гіпокаліємія – дві головні проблеми ТД, ефективно розв'язати які можуть тільки іАПФ. Інгібітори АПФ – визнані лідери серед антигіпертензивних засобів. Універсальний нейрогормональний механізм дії забезпечує іАПФ позитивний ефект при різних серцево-судинних (інфаркт міокарда, серцева недостатність) і екстракардіальних (цукровий діабет, нефропатії) захворюваннях. Гіпотензивна дія іАПФ заснована на блокаді синтезу нейрогормона ангіотензина II (АII) – наймогутнішого системного вазоконстриктора і стимулятора синтезу альдостерону. Відомо, що одним з компонентів для синтезу АII є ренін, який з надлишком виробляється організмом при тривалому застосуванні ТД. І чим вище концентрація реніну, тем сильніше гіпотензивна дія іАПФ. Таким чином, тривале застосування ТД завдяки гіперренінемії створює ідеальні умови для реалізації максимальної гіпотензивної дії іАПФ. Більше того, знижуючи синтез АII, іАПФ зменшують продукцію альдостерону, що призводить до затримки іонів ДО+ і усуненню гіпокаліємиії спровокованої ТД.
Найбільш раціональна комбінація в лікуванні АГ
Отже, гіперренінємія та гіпокаліємія, підтримувана ТД, є запорукою того, що при правильному застосуванні гіпотензивний ефект іАПФ буде максимальним, а гіперкаліємія, нерідко спостережувана при прийнятті іАПФ, ніколи не розів'ється. У результаті комбінування ТД і іАПФ виникає унікальна ситуація, коли негативні ефекти одного препарату є джерелом для посилення і пролонгації гіпотензивної дії іншого препарату (гіперренінємія) або нівелюються дією іншого препарату (гіпо-, гіперкаліємія).
Чи можна вважати комбінацію ТД і іАПФ «ідеалом» гіпотензивної терапії?
На жаль, практичний досвід показує, що при всіх теоретичних плюсах комбінація іАПФ і ТД є потужною зброєю, при недотепному обігу з яким можна завдати серйозної шкоди хворому. Головна складність полягає в тонкощах вибору не тільки діуретика та іАПФ, а також у проблемі добору адекватної дози кожного з компонентів. З діуретиків для сполученого застосування сьогодні в Україні використовуються хлорталідон, індапамід або гідрохлортіазид (ГХТЗ). Доза ГХТЗ при сполученому використанні становить 12,5 мг або 25 мг у день. У цьому інтервалі гіпотензивний ефект майже максимальний, а побічні ефекти усе ще дуже малі. З іАПФ складніше в силу їх численності і різноманітності. Слід зазначити, що найбільша ефективність блокади АПФ спостерігається в тих препаратів, які відрізняються високою спорідненістю до АПФ не тільки циркулюючої, але і тканинної. Виявилось, що максимальну тканинну аффінність має іАПФ – квінаприл, що перевершує таке в інших представників цього класу, що підтверджене цілим рядом експериментальних робіт. Очевидно, внаслідок цього препарат має виражену позитивну дію на ендотеліальну функцію. Квінаприл виявляє гіпотензивну дію в дозах від 10 до 80 мг/добу. Як правило, лікування починають із мінімальних доз, поступово їх збільшуючи. При цьому інтервал титрації дози незначно впливає на гіпотензивну відповідь на квінаприл. Як було показано в дослідженні ATIME, при збільшенні дози квінаприла з 20 до 30 мг при титраційному інтервалі в 2 тиж відповідь на лікування (досягнення показників АТ нижче 140/90 мм рт ст) досягнуто у 68%. У той час як при більш короткому періоді він склав від 62%.
Антигіпертензивна ефективність квінаприла була підтверджена декількома великими дослідженнями. У дослідженні EUREKA брало участь 6082 пацієнта, у яких досягнуто цільового рівня АТ і винятково приймали монотерапію квінаприлом САТ (140 мм.рт.ст) – 56%, а ДАТ (90 мм рт.ст) – 90%. Подібні результати були отримані в іншім великім дослідженні – ASCEND. У ньому брали участь 10 782 пацієнта з м'якою і помірною АГ. Квінаприл призначали в дозі 10-80 мг на добу протягом 12 тиж. Середнє зниження АТ склало 22/12,5 мм рт. ст., і контроль АТ (140/90 мм рт. ст.) був досягнуто в 54,2%, що лікувалися.
Дослідження TREND вперше продемонструвало можливість поліпшення ендотеліальної функції у хворих ІХС, у яких були АГ і серцева недостатність. Рандомізовано 105 пацієнтів протягом 6 міс. і проводилась терапія квінаприлом 40 мг/добу або плацебо. На початку і наприкінці дослідження оцінювали зміни діаметра коронарних артерій у відповідь на ацетилхолін за допомогою коронарної ангіографії. У хворих групи квінаприла відзначене значне поліпшення ендотеліальної функції в порівнянні із групою плацебо (p=0,002). Таким чином, придушення активності АПФ послабляє судинозвужувальний ефект А II, його здатність викликати утворення супероксидних радикалів і підсилює утвір NO в ендотеліальних клітинах внаслідок нагромадження брадикініна.
У дослідженні BANFF рівнялися ефекти квінаприла 20 мг, еналаприла 10 мг, амлодипіна 5 мг і лозартана 50 мг на кровоток і дилатацію плечової артерії за допомогою ультразвукового методу високого ризику у хворих з ІХС. Хоча всі препарати знижували АТ, вони відрізнялись по здатності до поліпшення ендотеліальної функції. Квінаприл був єдиним препаратом, який викликав статистично значиме (p<0,02) поліпшення функції ендотелія в порівнянні з вихідним рівнем.
Недавно були отримані дані про підвищення експресії АПФ при атеросклерозі і можливому вплині А II на прогресування захворювання за рахунок зміни експресії хемотаксичних факторів і молекул адгезії, що приводять до розвитку запалення. Крім того, тканинний A II може виявляти проліферативний і тромбогенний ефекти. У відкритому 3-х місячному дослідженні застосування монотерапії квінаприлом (АККУПРО фірма “Pfizer”) у дозі 20-40 мг/добу, яке було проведено на кафедрі кардіології і функціональної діагностики НМАПО ім.П.Л.Шупика, у хворих з АГ на 15% знизився рівень денного систолічного АТ порівн. і на 9% рівень денного діастолічного АТ порівн. (Р<0,05). У той же час рівень нічного систолічного АТ порівн. знизився на 8%, а рівень нічного діастолічного АТ – на 13% (Р<0,05).
Були отримані дані про істотну корегуючу дію квінаприла на біохімічні показники, нормалізацію обміну ліпідів, ліпопротеідів, зменшенні виразності системного запалення. Достовірно знижувалась активність системного запалення і зміст ліпідів у крові. Так, рівень СРБ у крові знизився на 19 % (P<0,05). У результаті знизився атерогенний потенціал плазми: збільшувався зміст ліпопротеідів високої щільності на 10%, (P<0,05). Також спостерігали тенденцію до зниження вмісту ліпопротеідів низької щільності (ЛПНЩ) у крові на 2 %, але (P>0,05). У результаті зниження атерогенного потенціалу плазми індекс атерогенності зменшився майже на 10% (Р<0,05). Про нефропротекторні властивості квінаприла свідчило зниження на 23% (Р<0,05) мікроальбумінурії при незміненому вмісті креатиніна і калію в крові.
Наші дані підтверджують дослідження QUIET, у якому були включені більш 1750 хворих стабільної ІХС із нормальним АТ, які одержували квінаприл 20 мг/добу або плацебо протягом 3 років. У хворих групи квінаприла частота судинних ускладнень була на 13% нижче, чим у контрольній групі, однак відмінність не досягла статистичної значимості. Можливо, це було пов'язане із включенням у дослідження хворих з низьким ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, вибором відносно низької дози квінаприла і високою частотою додаткового включення і виключення хворих у ході спостереження. При post hoc аналізі виявилось, що у хворих з рівнем ЛПНЩ, що перевищував медіану цього показника у всій популяції дослідження (130 мг/дл), спостерігалось статистично значиме зниження ризику прогресування ІХС, за даними коронарної ангіографії.
Максимальна ефективність і абсолютна комплаєнтність?
Отже, зі сказаного вище можна зробити висновок про оптимальну комбінацію іАПФ – квінаприла і тіазидового діуретика - ГХТЗ на підставі їх ефективності і комплаєнтності.
Єдиним очевидним недоліком комбінації іАПФ квінаприла із ГХТЗ із погляду комолаєнтності з'явилась необхідність застосування двох таблеток замість однієї. Розв'язок проблеми бачиться в створенні препаратів, що містять фіксовані комбінації, у цьому випадку іАПФ і ТД. Впровадження таких фіксованих комбінацій значно підвищує прихильність хворих у відношенні тривалого, багаторічного приймання антигіпертензивних препаратів. Встановлено, що застосування комбінованих гіпотензивних препаратів з фіксованими дозами компонентів збільшує частоту виконання хворими запропонованої схеми лікування в порівнянні з терапією двома препаратами окремо. Це не тільки більш ефективно клінічно, але і більш рентабельно з економічної точки зору (Мал.3).
Розв'язання проблеми в призначенні АККУЗИДА
Цікаві в практичному відношенні результати були отримані в дослідженні Lenz et al. (1994), у якому порівнювалась ефективність мінімальної (10 мг) і більшої (20 мг) доз квінаприла в комбінації з 12,5 мг і 25 мг ГХТЗ відповідно, при методі контролю – 24-вартовому моніторному вимірі АТ. Крім того, хворі в групі порівняння одержували фіксовану комбінацію – комбінація квінаприла і ГХТЗ в одній таблетці - препарат АККУЗИД (фірма «Pfizer») у дозах квінаприл 20мг+ ГХТЗ 25 мг і квінаприл 10 мг+ГХТЗ 12,5 мг.
Слід зазначити вірогідно доведену ефективність у зниженні систолічного і діастолічного, як денного так і нічного АТ, при прийманні фіксованих комбінацій АККУЗИДА в порівнянні з окремо прийнятими таблетками квінаприла і ГХТЗ у відповідних дозах.
На закінчення необхідно відзначити те загальне, що поєднує всі ці дослідження – це визнання переваги комбінації квінаприла із ГХТЗ над кожним із цих препаратів, взятим окремо. Інший факт, що заслуговує особливої уваги – високий ступінь безпеки комбінації як 10 мг, так і 20 мг квінаприла з 12,5 мг і 25 мг ГХТЗ.
Отже, зазначений недолік комбінації квінаприла із ГХТЗ – переборений. Багато лікарів вже мають позитивний досвід у застосуванні фіксованої комбінації іАПФ і ГХТЗ – АККУЗИДА (квінаприл 10мг і ГХТЗ 12,5 мг), який при високій клінічній ефективності, завдяки фармакодинамічній взаємодії, добре переноситься хворими. Якщо до цього додати зручний режим дозування, то можна припустити, що у АККУЗИДА є всі передумови наблизитись до того, щоб претендувати на роль ідеального гіпотензивного засобу.