Антиагреганти - група лікарських засобів, що впливають на згортання крові шляхом запобігання агрегації клітинних елементів крові (еритроцитів, тромбоцитів) і руйнування таких агрегатів
Класифікації антиагрегантів
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ
B01A Антитромботичні засоби
B01AC Антиагреганти
Клопідогрель (прасугрель)
Тиклопідин
Кислота ацетилсаліцилова
Тікагрелор
Класифікація антиагрегантів у залежності від мішені
- Еритроцитарні та тромбоцитарні антиагреганти: пентоксифілін, алпростадил, клопідогрель.
- Тромбоцитарні антиагреганти: ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол, тиклопідин,
Класифікація антиагрегантів залежно від механізму дії
- Інгібітори метаболізму арахідонової кислоти: п інгібітори циклооксигенази:
• АСК, індобуфен, трифлузал; п блокатори тромбоксана:
• пікотамід, рідогрел, вапіпрост.
- Препарати, що збільшують вміст цАМФ в тромбоцитах: п інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ) тромбоцитів:
• дипіридамол, трифлузал;
п стимулятори аденілатциклази:
• ілопрост.
- Блокатори АДФ-рецепторів (тієнопірідіни):
• тиклопідин; клопідогрель.
- Антагоністи Пв/Ша глікопротєїнових рецепторів тромбоцитів:
• абциксимаб; ептифібатид, тирофібан, ламіфібан.
Фармакокінетика
Блокатори АДФ-рецепторів (клопідогрель, тиклопідин)
Клопідогрель
Всмоктування
Після перорального застосування однократної та багатократних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після застосування дози. Абсорбція становить не менше 50%, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.
Розподіл
Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98% і 94%, відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм
Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке складає 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне — активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотньо зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення
Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого з позначкою 14С-клопідогрелю приблизно 50% виділяється із сечею і близько 46% з калом. Після перорального застосування разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, складає 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.
Інгібітори циклооксігенази - АСК
Біодоступність АСК при прийомі всередину складає 50-68 %, максимальна концентрація в плазмі створюється через 15-25 хв (4-6 год для кишковорозчинних форм із сповільненим вивільненням). При всмоктуванні АСК частково метаболізується в печінці та кишківнику з утворенням саліцилової кислоти - слабкішого антиагреганта. В ургентній ситуації для підвищення біодоступності та прискорення ефекту першу пігулку АСК розжовують у роті, що забезпечує всмоктування в системний кровотік, оминувши печінку. Період напіввиведення АСК складає 15-20 хв, саліцилової кислоти - 2-3 год. Екскреція АСК відбувається у вигляді вільної саліцилової кислоти через нирки.
Тікагрелор
Фармакокінетика тикагрелору має лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.
Абсорбція
Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною tmax приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) відбувається швидко з медіаною tmax приблизно 2,5 години. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здоровими добровольцями Cmax становить 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 для Cmax і 0,42 для AUC.
Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження Cmax активного метаболіту на 22 %, але не впливало на Cmax тикагрелору або AUC активного метаболіту. Вважається, що ці незначні зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор, як і його активний метаболіт, є субстратами P-gp.
Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок має біодоступність порівнянну з такою з цілих таблеток, щодо AUC та Cmax тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після застосування дози) подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вищою, ніж початкова експозиція цілих таблеток, з, як правило, однаковим профілем концентрацій у подальшому (через 2 – 48 годин).
Розподіл
Рівноважний об'єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв'язуються з білками плазми крові людини (> 99,0%).
Біотрансформація
CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.
Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також є активним, про що свідчить зв'язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.
Виведення
Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі та 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t1/2 тикагрелору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту – 8,5 години.
Фармакодинаміка
Блокатори АДФ-рецепторів (клопідогрель, тиклопідин).
Препарати селективно та незворотньо інгібують зв’язування аденозиндіфосфата (АДФ) з його рецепторами на поверхні тромбоцитів, блокують активацію тромбоцитів
1 пригнічують їх агрегацію.
Через 2 год після прийому всередину разової дози клопідогреля спостерігається статистично значуще та залежне від дози гальмування агрегації тромбоцитів (пригнічення агрегації на 40 %). Максимальний ефект (60 % пригнічень агрегації) спостерігається на 4-7 добу постійного прийому підтримуючої дози препарату та зберігається впродовж 7-10 днів.
При повторному застосуванні ефект посилюється, стабільний стан досягається через 3-7 днів лікування (до 60 % інгібування). Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня у міру оновлення тромбоцитів, що в середньому складає 7 днів після припинення прийому препарата.
Після прийому всередину в дозі 75 мг препарат швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Концентрація препарату в плазмі крові через
2 год після прийому незначна (0,025 мкг/л) у зв’язку зі швидкою біотрансформацією в печінці.
Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне) утворюється шляхом його окислення в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальний етап регулюється в першу чергу ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і 3А4 та у меншій мірі - 1А1, 1А2 й 2С19. Активний тіольний метаболіт швидко та незворотньо зв’язується з рецепторами тромбоцитів, при цьому в плазмі крові його не виявляють. Максимальна концентрація метаболіта в плазмі крові (близько 3 мг/л після повторного перорального прийому в дозі 75 мг) відбувається через 1 год після прийому препарата.
Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотньо зв’язуються з білками плазми крові. Після прийому препарату всередину близько 50 % прийнятої дози виділяється з сечею і 46 % - з калом. Період напіввиведення основного метаболіту складає 8 год.
Інгібітори циклооксигенази — АСК
АСК інгібірує циклооксигеназу в тканинах і тромбоцитах, що викликає блокаду утворення тромбоксана А2, одного з головних індукторів агрегації тромбоцитів. Блокада циклооксигенази тромбоцитів носить незворотній характер і зберігається протягом усього життя пластинок (впродовж 7-10 днів), що зумовлює значну тривалість ефекту та після виведення ліків з організму. У дозах понад 300 мг/добу АСК гальмує продукцію ендотелієм антиагреганта та вазоділататора простацикліна, що служить однією з додаткових підстав до використання її нижчих доз (75-160 мг/добу) в якості антитромбоцитарного засобу. Дози АСК до 75 мг менш ефективні, а дози від 160 мг/добу підвищують загрозу кровотеч.
Дія АСК починається вже через 5 хв після прийому всередину і досягає максимуму через 30-60 хв, залишаючись стабільним впродовж наступних 24 год. Для відновлення функціонального стану тромбоцитів потрібно не менше 72 год після одноразового прийому малих доз АСК. АСК знижує частоту випадків ГКС і смерті від серцево-судинних причин у хворих на нестабільну стенокардію. При продовженні прийому АСК після стабілізації стану хворих досягається віддалений профілактичний ефект.
Тікагрелор
Механізм дії
Тикагрелор, що належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП) та є пероральним, селективним і оборотно зв'язуючим антагоністом рецепторів P2Y12 прямої дії, запобігає АДФ-опосередкованим P2Y12-залежним активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню АДФ, але будучи зв'язаним з рецептором P2Y12, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, зменшує ризик серцево-судинних подій, таких як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.
Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи врівноважуючий нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).
Було зареєстровано, що тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв'язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину та клінічними результатами (наприклад, захворюваність смертність) чітко не встановлений.
Фармакодинамічні ефекти
Початок дії
У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримують ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявляється швидко, про що свідчить середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 години після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні приблизно 41 % з максимальним ефектом ПАТ на рівні 89 % через 2 – 4 години після застосування дози, який зберігався протягом 2 – 8 годин. У 90 % пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 години після застосування дози становив >70 %.
Кінець дії
Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 годин до процедури.
Перехід з одного препарату на інший
Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без зміни антитромбоцитарного ефекту
Показання до застосування
- Лікування і профілактика плацентарної недостатності при ускладненій вагітності (дипіридамол).
- Як індуктор інтерферону й імуномодулятор для профілактики та лікування грипу, гострої респіраторної вірусної інфекції (ГРВІ) (АСК, дипіридамол).
- Лікування ГКС.
- Вторинна профілактика інфаркт міокарда (ІМ), тромбозів периферичних артерій.
- Профілактика тромбозу та реокклюзії після черезшкіряного втручання (ЧШВ), після аорто-коронарного шунтування (АКШ).
- Профілактика тромбозу та реокклюзії після пластики периферичних артерій.
- Профілактика тромбоемболій при постійній формі фібриляції передсердь.
- Після протезування клапанів серця.
- При транзиторній церебральній ішемії, дісциркуляторній енцефалопатії.
- Профілактика повторного інсульту.
- Захворюваннях периферичних судин.
Протипоказання
- Індивідуальна непереносимість.
- Активна кровотеча.
- Ерозивно-виразкові процеси у ШКТ або інші джерела кровотечі з ШКТ або сечових шляхів.
- Схильність до кровотеч.
- ГІМ, стенозуючий атеросклероз коронарних артерій, декомпенсована серцева недостатність, гіпотензія (важкі форми), аритмія (для дипіридамолу).
- Важка алергія у вигляді нападів бронхоспазму (в т. ч. бронхіальна астма, що поєднується з риносинусопатією, - «аспіринова астма»).
- Гемофілія і тромбоцитопенії; активна кровотеча, в т. ч. крововиливу в сітківку;
- Важка неконтрольована артеріальна гіпертензія (АГ).
- Важка ниркова та печінкова недостатність.
- Геморагічний діатез.
- Гематологічні порушення: нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія; шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньочерепний крововилив (та вказівки на них в анамнезі).
- Вік до 18 років.
- Вагітність і годування грудьми.
- Гіперчутливість до препарату.
Побічні ефекти
- Диспепсія та діарея.
- Шлунково-кишкові кровотечі.
- Ерозивно-виразкові поразки езофагогастродуоденальної зони.
- Внутрішньочерепні крововиливи, нейтропенії (в основному, в перші 2 тижні лікування).
- Алергічні реакції (шкірний висип).
- Бронхоспазм.
- Гострий напад подагри через порушення екскреції уратів.
- Шум у голові, запаморочення, головний біль.
- Скороминуща гіперемія обличчя.
- Біль у ділянці серця.
- Тахі- або брадікардія.
Лікарські взаємодії
Підвищення ризику кровотеч при призначенні АСК з непрямими антикоагулянтами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ); ослаблення дії гіпотензивних і сечогінних засобів; потенціювання дії гіпоглікемічних засобів.
Послаблюють ефект дипіридамола похідні ксантіну (наприклад, кофеїн), антаци- ди; підсилюють - пероральні непрямі антикоагулянти, бета-лактамні антибіотики (пеніцилін, цефалоспорин), тетрациклін, хлорамфенікол. Дипіридамол підвищує гіпотензивну дію антигіпертензивних засобів, послаблює антихолінергічні властивості інгібіторів холінестерази. Гепарин підвищує ризик розвитку геморагічних ускладнень.
Запобіжні засоби
Слід уникати вживання натуральної кави та чаю (можливе послаблення ефекту) при прийомі дипіридамола
Інші антиагреганти
До нової групи антиагрегантів відносять блокатори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофібан і ептифібатид - представники групи антагоністів глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів тромбоцитів.
ПЬ/Ша-рецептори (альфапЬбетта3- інтегрини) розташовані на поверхні кров’яних пластинок. У результаті активації тромбоцитів конфігурація цих рецепторів змінюється та підвищує їх здібність до фіксації фібриногену та інших адгезивних білків. Пов’язання молекул фібриногену з ІІЬ/Ша рецепторами різних тромбоцитів приводить до їх агрегації.
Інші антиагреганти
До нової групи антиагрегантів відносять блокатори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофібан і ептифібатид - представники групи антагоністів глікопротеїнових ПЬ/Ша рецепторів тромбоцитів.
ПЬ/Ша-рецептори (альфапЬбетта3- інтегрини) розташовані на поверхні кров’яних пластинок. У результаті активації тромбоцитів конфігурація цих рецепторів змінюється та підвищує їх здібність до фіксації фібриногену та інших адгезивних білків. Пов’язання молекул фібриногену з ІІЬ/Ша рецепторами різних тромбоцитів приводить до їх агрегації.
Фармакокінетика
Абциксимаб швидко та достатньо міцно з’єднується з глікопротеїнами IIb/IIIa на поверхні тромбоцитів. Після внутрішньовенного (в/в) введення болюсу близько 2/3 лікарської речовини в найближчі декілька хвилин зв’язуються з глікопротеїнами IIb/IIIa.
При цьому T1/2 складає близько 30 хв, і для підтримки постійної концентрації препарату в крові необхідна в/в інфузія. Після її закінчення концентрація абциксимабу знижується протягом 6 год. Молекули абциксимаба, що знаходяться в зв’язаному стані, здатні переходити на глікопротеїни IIb/IIIa нових тромбоцитів, що надходять у циркуляцію. Тому антитромбоцитарна активність препарату зберігається достатньо довго - до 70 % рецепторів тромбоцитів залишаються неактивними через 12 год після в/в введення і невеликої кількості абциксимаба, пов’язаного з тромбоцитами, виявляється згодом принаймні 14 діб.
Тирофібан і ептифібатид є конкурентними антагоністами глікопротєїнів IIb/IIIa на поверхні тромбоцитів, міцного зв’язку з ними не утворюють, і антитромботична дія цих засобів швидко зникає після зменшення їх концентрації у плазмі крові. Максимальна концентрація досягається швидко. Ступінь пов’язання з білками 25 %. Період напіввиведення 2,5 год. Екскреція ліків приблизно на 50 % здійснюється з сечею.
Фармакодинаміка
Абциксимаб - Fab-фрагмент химерних людських-мишачих моноклональних антитіл 7Е3, він володіє високою спорідненістю з IIb/Ша глікопротеїновими рецепторами тромбоцитів і зв’язується з ними на тривалий час (до 10-14 днів).
Агрегація тромбоцитів порушується на її кінцевому етапі в результаті блокади більше 80 % рецепторів. Після припинення введення препарату відбувається поступове (протягом 1 - 2 доби) відновлення агрегаційної здатності кров’яних пластинок.
Абциксимаб - неспецифічний ліганд, він також блокує рецептори вітронектину ендотеліоцитів, які залучені в міграцію ендотеліальних і гладком’язових клітин, а також рецептори Mac-1 на активованих моноцитах і нейтрофілах. Проте клінічне значення цих ефектів поки не ясне. Наявність антитіл до абциксимабу або до його комплексу з рецептором тромбоцитів може бути причиною анафілаксії і небезпечної тромбоцитопенії.
Доведена здатність препарату істотно покращувати прогноз у пацієнтів, ЧШВ, що піддалися, в першу чергу, у хворих з ГКС, а також у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Ефективність абциксимаба при консервативному лікуванні ГКС не доведена (на відміну від ептифібатида і тирофібана). Досліджуються можливості комбінації препарату та інших антагоністів глікопротеїнових IIb/Ша рецепторів з тромболітиками при лікуванні ГКС з підйомом ST.
Показання до застосування
- Профілактика тромбозу та реокклюзії у зв’язку з проведенням ЧШВ (у т. ч. з установкою стента) у пацієнтів з ГКС (з підйомом і без підйому сегменту ST), у пацієнтів з групи високого ризику.
- ГКС без підйому ST (у поєднанні з АСК, нефракційованого гепарину (НФГ) або низькомолекулярного гепарину (НМГ), а також можливо з тиклопідином) для запобігання тромбоутворення.
- При лікуванні хворих на ДВЗ-синдром (у комбінації з гепарином), при інфекційному токсикозі, септицемії (шок) - для дипіридамолу.
- При обезводненні; у хворих з протезами клапанів серця; при проведенні гемодіалізу - для дипіридамолу.
Ептифібатид - блокатор глікопротеїнових IIb/Ша рецепторів тромбоцитів з класу RGD-миметиків. Принципово механізм дії схожий на абциксимаб, проте ептифібатид володіє селективністю у відношенні до IIb/Ша рецепторів.
Дія ептифібатиду наступає відразу ж після в/в введення в дозі 180 мкг/кг. Пригнічення агрегації носить зворотний характер. Через 4 год після припинення в/в інфузії в дозі 2 мкг/кг/хв функція тромбоцитів досягає більше 50 % початкового рівня. На відміну від абциксимабу препарат, ймовірно, ефективний при консервативному лікуванні ГКС.
Протипоказання
- Внутрішня кровотеча; кровотеча з ШКТ в анамнезі (протягом останніх 6 тижнів).
- Порушення мозкового кровообігу (в т. ч. в анамнезі в межах 2 років або за наявності значних резидуальних неврологічних проявів).
- Внутрішньочерепне новоутворення.
- Попередні порушення коагуляції (геморагічний діатез, тромбоцитопенія
< 100 г 109/л.
- Лікування непрямими антикоагулянтами протягом 7 і більше днів).
- Обширна хірургічна операція або важка травма в попередні 1,5 міс.
- Важка артеріальна гіпертензія.
- Васкуліти.
- Вік до 18 років.
- Вагітність і годування грудьми.
- Великі хірургічні втручання протягом останніх 6 тижнів.
- Залежність від гемодіалізу у зв’язку з нирковою недостатністю.
- Одночасне застосування іншого інгібітора IIb/Ша рецепторів тромбоцитів для парентерального введення.
- Гіперчутливість до препарату.
Побічні ефекти
- Кровотечі (в т. ч. внутрішньочерепні, зачеревні).
- Брадикардія, АВ-блокада, гіпотензія.
- Диспепсія (нудота, блювота).
- Сплутання свідомості, порушення зору.
- Гіперімунні реакції (тромбоцитопенія, анемія, лейкоцитоз, плевральний випіт, пневмоніт, шкіряний висип, анафілактичний шок).
Ризик кровотеч підвищений у осіб старше 70 років і масою тіла менше 70 кг. Лікування важких кровотеч передбачає переливання тромбоцитарної маси.
Нові блокатори рецепторів тромбоцитів GP Ilb/IIIa, що випускаються у формах для прийому всередину (ксемілофібан, фрадафібан і ін.), істотно розширюють можливості застосування лікарських засобів цієї групи з профілактичною метою.